6.6. Enfermedad de Alzheimer.
    Toda enfermedad bien delimitada se caracteriza por unos síntomas concretos y definidos, unas lesiones específicas y una causa que origina tanto aquéllos como éstas.
    La enfermedad que el neuropsiquiatra alemán Alois Alzheimer describió por primera vez en 1906 es al día de hoy la causa más frecuente de demencia entre las personas mayores. El Alzheimer es una enfermedad progresiva y todavía incurable que destruye la inteligencia y produce efectos desastrosos en el enfermo, su familia y la sociedad.
    La enfermedad de Alzheimer (AD) es un desorden neurodegenerativo en el sistema nervioso central (SNC) que ocurre por lo general en personas de avanzada edad, caracterizado por el progresivo deterioro en las funciones mentales, que aflige en sólo los Estados Unidos a 2.5 millones de personas y se calcula que para el año 2040,  5 millones  sufrirán esta enfermedad. El costo que se invierte por año en E.U. en el tratamiento a las personas que padecen AD es de 40.000 millones de dólares, por lo que se realizan numerosas investigaciones en ésta enfermedades para disminuir el costo social que ésta representa.
    Existen diferentes hipótesis acerca de las posibles causas de AD y que están siendo estudiadas, pero  parece confirmarse que está constituida por un grupo de desordenes, en el cuál cada uno de los cuales tiene una causa diferente.

CAUSAS
    Existen diferentes posibles causas que se manejan en este momento, estas son:

Hipótesis Genética
   Si AD fuera causada exclusivamente pon causas genéticas, podría esperarse que cerca del 100 % de los gemelos monocigotos con alteraciones en sus cromosomas presentaran la enfermedad y fuera más elevada que en gemelos dicigóticos. Estudios muestran porcentajes del 41% en gemelos monocigotos y 42 % en gemelos dicigóticos, lo que permite plantear otras hipótesis para explicar las causas de AD.
    El mapeo genético y estudios moleculares han proporcionado los loci en donde se encuentran los genes implicados en AD. Las mutaciones se desarrollan en los cromosomas 21, 14 y 1. Los individuos de familias portadoras de mutaciones idénticas presentan modificaciones en la edad y en el perfil sintomatológico, lo que sugiere la influencia de factores medio ambientales.

Síndrome de Down
    El síndrome de Down fue el primero ligado a AD, en su gran mayoría los pacientes con éste síndrome que tienen más de 30 años presentan la patología tipo AD  y la prevalescencia de esta patología se incrementa con la edad. Los pacientes con síndrome de Down  presentan tres copias del cromosoma 21, los cuales portan el gen de la proteína precursora de amiloide ( APP) y tienen incremento en la producción de proteína Ab.

Mutación en el Cromosoma 21
    Varias mutaciones del gen APP en el cromosoma 21, se han descrito en ataques  temprano familiar de AD. Estas mutaciones ocurren cerca del inicio y fin del péptido Ab. Estas mutaciones afectan el procesamiento de APP en diferentes vías, pero todas incrementan la producción de Ab, particularmente la forma con 42 aminoácidos, la cual tiene gran asociación con neurotoxicidad.

Mutaciones en el Cromosoma 14
    Varias mutaciones del gen preselina en el cromosoma 14 han sido descritas y su aparición  se ha estimado en la mayoría de causa familiar con temprana aparición de A.D. Estas mutaciones también incrementan la producción de Ab42.

Mutaciones en el Cromosoma 1
    Se han encontrado en un pequeño grupo de familias provenientes de Alemania. Al igual que las mutaciones del gen  de la preselina 1, este gen también esta asociado con el incremento de la producción de Ab. Los dos genes de preselina son similares, sus productos son proteínas transmembranales con 6 a 9 dominios transmembranales y un alto grado de secuencias con aminoácidos homólogos.
   El efecto común de todas las mutaciones es  la sobreproducción de Ab, siendo el péptido de 42 aminoácidos el más tóxico que otras formas de amiloide. Las mutaciones se presentan en una proporción mayor al 5 % de los pacientes con AD.

Circunferencia de la cabeza (HC) y medida del cerebro
 
    Individuos con cabeza pequeña tienen un incremento en el riesgo de padecer AD. Una pequeña medida en el cerebro también se ha asociado con temprano ataque de AD. Cerebros grandes tienen más células nerviosas con un mayor número de conecciones sinápticas las cuales pueden conferir protección hacia los síntomas de esta enfermedad.
    En un estudio realizado con 649 personas con AD, se aplicó un análisis de regresión logística para evaluar la asociación entre AD y HC ajustando los datos a sexo, edad, educación, género, peso, etnia y se sugirió lo expuesto anteriormente, entre la relación  de alto riesgo de AD con pequeña circunferencia de la cabeza. La materia gris puede decrecer como mucho un 15 %  y la materia blanca de los hemisferios puede ser similar o superior a la materia gris. Los lóbulos frontal temporal y parietal, la amigdala y el hipocampo se reducen significativamente.

Inteligencia
    Baja función cognocitiva ha sido asociado con alto riesgo de padecer AD; mayor inteligencia está asociado a un cerebro grande y una conducción nerviosa más rápida, estos factores pueden incrementar la reserva cognocitiva por lo que puede proteger de esta enfermedad.

Historia de trauma en la cabeza
    Algunos estudios han mostrado que golpes previos en la cabeza son un factor de riesgo, aunque unos pocos casos confirman esta asociación, esto puede ser explicado por la interacción sinergísteica del trauma de cabeza , genotipo e-4 y deposición de amiloide y encefalopatía post-traumática. Esto se debe a la deposición de inmunoactivo A!después de un trauma de cabeza, este proceso parece  ser amplificado si el paciente tiene el genotipo Apo e-4. La sinapsis entre neuronas puede verse afectada tiempo por la interrupción en la difusión axonal.

Edad
    La edad es un factor  muy importante en el padecimiento de AD, la prevalescencia y la incidencia se duplica aproximadamente cada 5 años, después de los 60 años. La prevalescencia aumenta en un 1 % aproximadamente entre 60-64 años, a 2 % en personas con 65-69 años, 4 % de 70-74 años, 8 % de 75 a 79, 10 % en 80-85 años y aproximadamente de 35-40 % sobre los 85 años. La incidencia se incrementa de un 2.5 % en personas con 75-79 años a un 5 % en personas con 80-85 años y aproximadamente a 10 % en personas con más de 85 años.
 Dentro de los cambios normales relacionados con la edad , los que pueden contribuir a incrementar los riesgos son la pérdida de neuronas, sinapsis y de los dominios dendríticos de neuronas, reducción en el número y medidas en los núcleos basales de Meynert, disminución en la acetilcolina cortical, las placas neuríticas, y raros “enredos” neurofibrilares confinados en el hipocampo.

Historia familiar de AD
    La historia familiar es un factor de riesgo del desarrollo de la enfermedad y el riesgo se extiende a los familiares con riesgos identificados de mutaciones o del genotipo Apo e-4 . La frecuencia de la incidencia en personas que tiene antecedentes familiares es de 2-4 veces mayor.

Hipótesis metabólica
    Actividad metabólica anormal ha sido observada en tejidos no neuronales en pacientes con AD. La absorción de calcio se incrementa y los procesos en los cuales se requiere la  función de la mitocondrial para la oxidación de la glucosa y glutamina para la formación de proteínas, declina rápidamente en personas con AD que en personas con mayor edad. La presencia de peróxidos y radicales libres altera el buen funcionamiento del genoma de la mitocondria por lo que la producción  de NADP y citocromo C se ve alterada y por lo tanto el mecanismo de la respiración, de igual manera la producción del cofactor AcCoA.

Hipótesis inmune
     Los pacientes presentan en general un aumento de anticuerposautoinmune y sufren proporcionalmente más desordenes de este tipo que otras personas de avanzada edad, esto aún no ha sido bien estudiado para determinar si constituye una causa primaria de esta enfermedad. El aumento de tamaño en el cerebro en algunas áreas que se produce durante la enfermedad puede ser causada por la acción de anticuerpos. Las neuronas especialmente las colinérgicas pueden ser atacadas por los anticuerpos durante el proceso de inflamación.

Toxinas y otros agentes externos
    Aluminio, baja ingesta de calcio, solventes orgánicos, malnutrición, cigarrillo, enfermedad de la tiroides y trauma en la cabeza han sido implicados como posibles factores de riesgo en esta enfermedad.

Las lesiones del Alzheimer
    El diagnóstico de certeza de enfermedad de Alzheimer requiere realizar la autopsia cerebral. Exige la comprobación microscópica de las lesiones características. Macroscópicamente, en el cerebro hay disminución del peso y volumen, aumento del tamaño de los ventrículos y de la profundidad de los surcos. La atrofia es particularmente llamativa en la base de los lóbulos temporales, hipocampos, circunvoluciones parahipocámpicas, lóbulos parietales y frontales.
    La patología microscópica incluye:

    Microscópicamente se comprueba atrofia y pérdida neuronal, disminución de sinapsis, placas seniles, ovillos neurofibrilares, neuritas distróficas, degeneración gránulovacuolar, cuerpos de Hirano, marcada reacción inflamatoria glial con astrocitosis reactiva y angiopatía amiloide.    En el Alzheimer hay una intensa pérdida de neuronas y sinapsis y una gran atrofia cerebral. Las lesiones características que se ven al examinar el tejido cerebral con el microscopio son conocidas con el nombre de placas seniles o neuríticas esparcidas abundantemente en la corteza cerebral y situadas fuera de las neuronas y ovillos neurofibrilares que aparecen dentro de las neuronas.
    Se presenta pérdida de neuronas y de conexiones neuronales, pérdida de peso y aumento de contenido de agua en el cerebro, disminuye la densidad de terminales presinápticas, disminución de acetilcolina transferasas (CAT) en el núcleo basal de Meynert además se pierden otros neurotransmisores como serotonina en un 70 %, GABA en 5 %, somatostatina en 40-60 % y glutamato.
    La causa de la enfermedad de Alzheimer no está perfectamente aclarada pero cada vez hay más argumentos para aceptar que todo es debido a la acumulación excesiva de una proteína en el cerebro. Esta proteína se llama amiloide beta (abreviadamente, Ab) que o bien se produce en exceso o bien se deposita exageradamente en el cerebro. Ab es el componente fundamental de las placas. Esta Ab deteriora el funcionamiento de otras proteínas cerebrales, concretamente de la proteína conocida con otra letra griega (tau) que es responsable del normal mantenimiento del esqueleto de cada neurona. Tau, cargada de fósforo, da origen a los ovillos responsables de que las neuronas primero comiencen a funcionar mal y luego se mueran.
    Ab parece que daña en primer lugar el funcionamiento de las sinapsis. De ahí que se produzcan alteraciones químicas en los neurotrasmisores tales como falta de acetilcolina y exceso de glutamato. Los medicamentos en uso para el Alzheimer tratan de corregir estos defectos procurando aumentar la acetilcolina con los inhibidores de acetilcolinesterasa y atenuar la acción del glutamato con memantina.
    La otra lesión característica del Alzheimer son los ovillos neurofibrilares. Las neuronas en estado normal tienen una estructura interna formada por microtúbulos que actúan como caminillos por donde discurren las sustancias nutritivas y las moléculas que van desde el cuerpo o citoplasma neuronal hacia los axones o desde el final de éstos hacia el cuerpo neuronal. Ya se dijo que la proteína que mantiene la estabilidad de estos microtúbulos es la proteína tau. En el Alzheimer se produce un cambio químico anormal de la proteína tau, probablemente inducido por el depósito de amiloide. Las placas y los ovillos aparecen en el cerebro del enfermo con Alzheimer de una manera selectiva en zonas preferentes muy concretas. Al inicio de todo estas lesiones aparecen en la región que se llama corteza entorrinal en la cara interna del lóbulo temporal. Estas estructuras son las responsables del aprendizaje de nueva información. En esos circuitos es donde se codifica y consolida el recuerdo. Si no funcionan bien, no podemos retener lo que en cada momento estamos aprendiendo. Por ejemplo, al desayunar cada día en condiciones normales nos acordamos bien que lo hemos hecho. Pero en la enfermedad de Alzheimer el paciente no retiene en su memoria tal circunstancia por lo que al cabo de ciertos minutos puede pedir de nuevo el desayuno. Estos cambios en la corteza entorrinal pueden aparecer a partir de los 40 años aunque los síntomas no aparezcan hasta los 65 años porque las lesiones no alcanzan la necesaria intensidad. Se entiende así que el primer síntoma del Alzheimer suele ser la aparición de problemas de memoria porque la formación del hipocampo se va destruyendo. A medida que la enfermedad avanza a lo largo de los años los síntomas se van agravando porque las lesiones se van extendiendo a otras zonas de la corteza cerebral que son las responsables de controlar el lenguaje y el razonamiento.

   También se presentan placas neuríticas y “enredos “ neurofibrilares, estos últimos consisten en filamentos helicales pareados que se encuentran en el cuerpo celular y que se pueden extender dentro de las dendritas, nunca se han encontrado en el axón, estos filamentos consisten en protofilamentos   que contienen proteína fosforilada anormal. Estos enredos presentan  inmunorreactivo contra el antígeno A-68, caseina quinasa-2, proteasa nexina-1, factor de crecimiento de fibroblastos, proteína–5 asociada a microtúbulos (MAP-5), ubicuitina y  amiloide (Ab). Estos han sido encontrados en células del cortex y representan un residuo insoluble en las neuronas muertas, aunque esta muerte celular también ocurre en regiones con pocos “enredos “ neurofibrilares y no solo se presentan en Alzheimer pues tambien se han viso en otras patologías como Parkinson, demencia Pugilistica, entre otras.

PATOLOGIA
    Los síntomas son de tres tipos: déficits de funciones intelectuales, mentales o cognitivas: trastornos de memoria, lenguaje y razonamiento, incapacidad para realizar actos conforme a una intención y para reconocer lo que se ve, oye o palpa e imposibilidad para tomar decisiones y ejecutar una acción; trastornos psiquiátricos: cambio profundo de personalidad, apatía, desinterés, ansiedad, depresión, beligerancia, agitación, agresividad, insomnio, ideas delirantes, alucinaciones y delirios; y dificultades para realizar las actividades cotidianas perdiéndose primero la capacidad de uso de instrumentos (teléfono, electrodomésticos, manejo de dinero, ordenador, tareas domésticas y culinarias y, en general, todo tipo de actividad profesional) y más tarde lo que es más básico en la vida individual (aseo, vestido y la propia alimentación). Todo ello determina una discapacidad progresiva del enfermo y su dependencia creciente de un cuidador apropiado.
    Se han identificado tres estados, pero la duración de cada uno de ellos varía en cada paciente. Los estados son, amnésico, demencia y vegetativo.

Amnésico
    Se caracteriza por desórdenes de la memoria, sin embargo una persona que presente estos síntomas no necesariamente padece AD.

Demencia
    Se caracteriza por marcada deficiencia en la memoria, desorientación, desórdenes en el lenguaje, incapacidad de concentración, apraxia, angosia y pérdida en la capacidad intelectual y de razonamiento.

Vegetativo
    Los pacientes pierden la capacidad de comunicación, de autocuidarse no pueden alimentarse y presentan incontinencia. Los pacientes deben estar con una persona que se encargue de su cuidado personal.
    Entre un 15% a un 57% de los pacientes  presentan depresión, lo que significa 10 veces que la población de mayor edad. Los pacientes tienen incapacidad de expresar sus emociones, presentan disminución del apetito y de sueño, esto se debe tratar con medicamentos entre los cuales se encuentran los inhibidores de recaptadores de serotonina (SSRIs), pero causan otros efectos colaterales como nauseas y pérdida de peso.Algunos estudios han mostrado que los pacientes que tienen una persona que constantemente se encuentre a su lado como por ejemplo una enfermera y que desarrolle un gran vínculo afectivo con ellos, presentan menor posibilidad de presentar depresión y además el deterioro en sus funciones es mucho menor.

DIAGNOSIS
    El paciente es sometido inicialmente ha diferentes pruebas para determinar el grado de pérdida de memoria y evaluar si realmente está en riesgo de padecer la enfermedad de Alzheimer o presenta otras enfermedades; si el paciente presenta indicios de presentar AD, se somete a diferentes pruebas para determinar el grado de avance de la enfermedad, estas pruebas son:


TRATAMIENTO
    Los tratamientos iniciales se basaban en medicamentos que incluían colina y lecitina para la síntesis de acetilcolina, pero dado que el cofactor AcCoA, sintetizado en el proceso de glicolisis, también disminuía en gran proporción, la síntesis no se realizaba satisfactoriamente. Los medicamentos actuales se hacen en base de fisogtigmina, tetrahidroaminoacridina, los que funcionan como inhibidores de colinesterasas para evitar que ésta absorba la acetilcolina que se libera en el medio, estos medicamentos se conocen como tacrina y donepezil; estos medicamentos detienen el proceso de muerte neuronal y en algunos casos hacen que se mejoren los efectos cognocitivos. Otros medicamentos que se usan de manera complementaria son diferentes vasodilatadores con lo que se busca mejorar la irrigación sanguínea en el cerebro.
    Recientemente se están utilizando estrógenos en el tratamiento de los pacientes  pero no se conoce cual es el efecto que causa en las neuronas.

Epidemiología
    Hasta los años de 1970 se creyó que el Alzheimer era una enfermedad propia de las edades preseniles (antes de los 65 años) y de aparición poco frecuente. En esa década se descubrió que esta afección es la causa del 50-70 % de las demencias que ocurren en los mayores de 65 años, además de constituir la tercera causa de muerte. Así la enfermedad se ha convertido en un problema mayor de salud pública por cuanto, dentro de un mundo de longevos, la edad avanzada es el factor de riesgo más importante para sufrirla.
    La prevalencia (número de casos en un momento dado) es del 5-10 % entre las personas mayores de 65 años. Este índice se duplica en progresión aritmética en la población si se estudia en grupos de edad con intervalos de cinco en cinco años: 2% en la población de 65 a 69 años y 32 % o más en los mayores de 85 años. Hay autores que afirman que una de cada dos personas mayores de 80 años padece Alzheimer incipiente o ya declarado.
    Se estima que la incidencia (número de casos nuevos cada año por cada 1000 personas) es de 1 entre las de 65 años, 10 entre las de 75 y 100 entre las de 85 años. O sea que con lápiz y papel (u ordenador) cualquiera podría dar una cifra aproximada de cuántos enfermos de Alzheimer hay hoy en España. Habría que aplicar los porcentajes antedichos a la pirámide (¿) de población que facilita el Instituto Nacional de Estadística. La cifra que aparece habitualmente en los medios de comunicación se quedaría muy chica.

Clasificación de la enfermedad. Causas y factores de riesgo.
    Todo paciente con enfermedad de Alzheimer se ha de encuadrar en uno de los grupos que se indican a continuación. Si tiene antecedentes de la misma enfermedad en la familia (uno o más casos de parientes de primer grado correctamente diagnosticado), se habla en sentido laxo de Alzheimer familiar. Si esta condición no se cumple porque no hay antecedentes familiares, se dice que se trata de Alzheimer esporádico. A su vez, dentro de las formas familiares o esporádicas, cabe que los síntomas comiencen antes de los 65 años, lo que se denomina inicio precoz, o que, como ocurre en la inmensa mayoría de los casos, los síntomas primeros aparezcan después de los 65 años y entonces hablamos de Alzheimer tardío. En Japón, y probablemente también en España, las cifras estimadas para cada grupo son las siguientes:
           - Alzheimer esporádico de inicio tardío: 1-2 millones (99% de los casos).
           - Alzheimer familiar de inicio tardío: no hay cifras disponibles.
           - Alzheimer esporádico de inicio precoz: 14.000 enfermos aproximadamente.
           - Alzheimer familiar de inicio precoz: 1.800 enfermos.
    La forma de Alzheimer familiar y precoz representa un 1% o menos de todos los casos. Se hereda con carácter autosómico dominante. En el 50% de estas familias se detecta una mutación genética causal. Hay que pensar en esta forma de causa genética cuando se compruebe que en la historia familiar del paciente haya al menos tres afectados, familiares de primer grado, pertenecientes a dos generaciones distintas. Se conocen alrededor de 1000 familias en todo el mundo con mutación demostrada. Los síntomas se inician tempranamente entre los 30 y los 60 años, el curso clínico es rápido, las manifestaciones son graves y la muerte llega en pocos años. En el otro 50% de casos de Alzheimer de inicio precoz con antecedentes familiares no se detectan estas mutaciones por lo que cabe esperar que en el futuro se descubran otras nuevas. Lo mismo puede ocurrir en las formas de Alzheimer precoz esporádico no causado por las mutaciones conocidas hasta ahora.
    La importancia de los descubrimientos de mutaciones en el Alzheimer precoz familiar es que ha conducido al estudio de las relaciones genotipo a fenotipo, al conocimiento de los mecanismos que producen la enfermedad y a la fabricación de modelos en ratones transgénicos que expresan tales mutaciones. Forma presenil o temprana (EA de inicio precoz): generalmente con agregación familiar; comienza antes de los 65 años de edad y constituye el 5 al 10% de todos los casos.
    El Alzheimer de inicio tardío es la forma prototípica de la afección. Supone el 99% de todos los casos. La forma tardía familiar (con al menos un familiar de primer grado también afectado) se comprueba en un 40% de casos pero no ocurre con carácter autosómico dominante. El análisis genético de esta forma es sugestivo de que hay diversos genes de susceptibilidad para padecerla pero no mutaciones determinantes. El más robusto de todos ellos es el alelo E4 del gen APOE que codifica la apolipoproteína E (ApoE). La ApoE es una proteína plasmática que se sintetiza en el hígado, astrocitos, y oligodendrocitos. Transporta el colesterol y los lípidos intercelularmente, juega un papel en el mantenimiento neuronal y tiene una importante función en el desarrollo del proceso. El hecho de que aproximadamente un 50% de casos de Alzheimer tardío, familiar o no, no tienen alelo E4 lleva a pensar en que pueden existir otros polimorfismos genéticos de susceptibilidad. Forma senil o tardía (EA de inicio tardío): aparece después de los 65 años de edad; en su mayor parte esporádica, y representa entre el 90 y 95% de todos los casos.
    Entre los factores de riesgo de naturaleza no genética ya demostrados están: la edad avanzada, historia familiar de demencia en uno o más miembros de primer grado, género femenino (sobre todo después de los 80 años), padecer síndrome de Down y haber sufrido un traumatismo cerebral con pérdida de conciencia de más de una hora de duración.
    Otros factores de riesgo más o menos admitidos son: un bajo nivel de escolaridad y cociente intelectual, infección herpética, exposición a agentes anestésicos, diabetes, tabaquismo, alcoholismo, comidas hipercalóricas y ricas en grasas saturadas y trans-no saturadas, menopausia temprana espontánea o quirúrgica, deficiencia en folatos, hiperhomocisteinemia, hipertensión arterial en la edad adulta, hipotensión en la edad senil, elevación de colesterol total y colesterol LDL así como otros factores de enfermedad cardiovascular.  

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