7.2.2.Aminoácidos inhibidores (GABA y glicina)
7.2.2.1. Síntesis de GABA
    Es claro que los aminoácidos están entre los neurotransmisores mas abundantes en el Sistema Nervioso Central, y que la mayoría de las neuronas utilizan ácido g-amino butírico (GABA) y glutamato como neurotransmisores. GABA y glutamato regulan la excitabilidad  de muchas neuronas en el cerebro (GABA es un inhibidor, mientras que Glutamato es un excitador) y por tanto están implicados en importantes procesos fisiológicos así como en eventos patofisiológicos. Los fármacos que aumentan los eventos inhibitorios de GABA disminuyen  los eventos excitatorios  regulados por Glutamato. Usualmente se percibe al sistema nervioso central como un conjunto de células excitadas. Las células nerviosas no solamente excitan a sus vecinas, sino también las inhiben. La inhibición está mediada por el GABA, que fue identificado como constituyente químico único del encéfalo y considerado como transmisor inhibidor desde 1950, y aunque su potencia como depresor del sistema nervioso central no fue reconocida de inmediato, es uno de los mayores transmisores inhibitorios: inhibe el encendido neuronal. Recientemente su estudio ha adquirido importancia creciente por su rol en la génesis de la ansiedad y otras alteraciones psiquiátricas.
    El GABA se encuentra en todo el cerebro, pero su mayor concentración está en el cerebelo. Posiblemente todas las neuronas inhibitorias cerebelosas transmitan con GABA, ellas son las Purkinje, las celulas en canasta, las estrelladas y las de Golgi. Las neuronas GABAérgicas están localizadas en la corteza, hipocampo y las estructuras límbicas; son neuronas de circuito local en cada una de las estructuras o sea que su cuerpo celular y sus axones están contenidos dentro de cada una de las estructuras. La acción de las neuronas GABAérgicas es importante en neuropsiquiatría porque un buen número de ansiolíticos, sedantes y anticonvulsivantes ejercen su acción farmacológica al actuar sobre sus receptores.
Los haces GABAérgicos mejor conocidos son los cuerpos neuronales que se encuentran en el estriado y envían sus fibras hacia la substancia nigra y los cuerpos neuronales de las células de Purkinje que se encuentran en la corteza cerebelosa y emiten proyecciones al núcleo dorsal de Dieters, así como a los núcleos intercerebelares, interpósito y fastigial.
        Otros investigadores confirman la existencia de neuronas GABAérgicas en la glía, hipófisis anterior, hipotálamo y células beta de los islotes del páncreas. Se han demostrado presuntas sinapsis GABAérgicas inhibitorias con mayor claridad entre las neuronas de Purkinje cerebelosas y sus efectores en el núcleo de Deiters, entre las pequeñas neuronas intercalares y las principales células eferentes de la corteza cerebral, bulbo olfatorio, núcleo cuneiforme, hipocampo y núcleo septal lateral y entre el núcleo vestibular y las neuronas trocleares.

Síntesis y degradación de GABA
       El GABA es sintetizado a partir de la descarboxilación del Glutamato, mediada por la enzima Glutamato Descarboxilasa (GAD) Una vez sintetizado, el GABA es introducido en vesículas y está listo para salir de la neurona presináptica. Cuando se produce el estímulo nervioso, GABA es liberado de la neurona presináptica y llega hasta la neurona postsináptica donde es reconocido por los receptores GABAA y GABAB. El GABA que no interacciona con los receptores es recaptado bien sea por la célula presináptica o por las células gliales. Una vez allí, mediante la GABA Transaminasa es degradado a semialdehído succínico que lo convierte a Succinato. La glutamato descarboxilasa se halla en interneuronas, riñón, hígado, páncreas, ganglios autónomos, epífisis e hipófisis posterior; mientras la distribución de la GABA aminotransferasa es similar a la MAO: mitocondrias, médula espinal, nervios craneales, cerebelo, células gliales y células ependimarias productoras de líquido cefalorraquídeo.

Neurotransmisión GABAérgica
El GABA procede de la neocorteza inhibidora 4S-8S y del sistema estrio palidal. De allí parten fibras gabaérgicas inhibidoras destinadas al locus niger y al núcleo interpeduncular. Desde el núcleo arcuato hipotalámico parte el haz túbero infundibular gabaérgico que por el fórnix integra el circuito mnémico. A nivel del tálamo óptico existen dos subnúcleos GABAérgicos, el núcleo neurorreticular central y el núcleo geniculado lateral. Del núcleo del rafe caudal parten fibras gabaérgicas que ascienden por el haz procencefálico dorsomedial. En cuanto al cerebelo, las neuronas de Purkinje son GABAérgicas, mientras que las neuronas en cesto, las estrelladas y las de Golgi son ricas en glutamico amino descarboxilasa.

Sinapsis GABAérgica
        En la glía la glucosa mitocondrial origina el ciclo de Krebs, dando orígen al shunt GABAérgico: glutamina-glutamato-GABA. El GABA actúa sobre los receptores postsinápticos de alta afinidad al sodio y los receptores de baja afinidad, abriendo los canales ionóforos de cloro e hiperpolarizando la membrana logra inhibir la estimulación postsináptica.

 Receptores para GABA
    Los receptores para GABA son de varios tipos; los Ionotrópicos (GABA-A) y los metabotrópicos (GABA-B y GABA-C).
        El receptor GABA-A situado en la membrana plasmática del terminal post sináptico es el que se relaciona con los receptores de las BZD. Por su parte los receptores GABA-B y GABA-C ubicados en la membrana plasmática de los terminales pre y post sinápticos no tienen relación con los receptores benzodiazepínicos.
   Los receptores GABA-A abren canales de cloro y son por lo tanto inhibidores de la conducción del impulso nervioso. Los receptores GABA-B es la permeabilidad al K+ la que aumenta, transmiten la señal por medio de segundos mensajeros. Están asociados a proteínas G. En ambas instancias el efecto es el mismo: la diferencia del potencial entre el lado interno y externo de la neurona postsináptica se incrementa, y así la célula se vuelve menos propensa a "disparar".
    Aunque GABA reconoce ambos tipos de receptores, existen agonistas de GABA que sólo reconocen uno de los dos. Este hecho permitió diferenciar los dos tipos de receptores para GABA. Por ejemplo; el baclofén (Beta-p-Cloro fenil GABA), un análogo del  GABA, es inactivo en los receptores GABA-A,   pero activo en los receptores GABA-B.
    Los receptores GABA-A forman canales de cloro que están formados de varias subunidades. Gracias a los avances recientes en la clonación molecular, se ha logrado determinar que los receptores GABA-A contienen múltiples subunidades de receptores µ5. Asimismo, se ha sugerido que los múltiples receptores GABA-B son responsables de varias funciones metabotrópicas en el cerebro para la transmisión inhibitoria gracias a su acoplamiento con proteínas de unión GTP.

Estructura del receptor GABA-A

Es un complejo oligomérico que tiene:

        El receptor GABA presenta cinco subunidades diferentes: alfa, beta, gamma, delta y epsilon.
La subunidad alfa presenta seis isoformas. Se necesitan combinaciones de cinco subunidades para formar canales de cloro. La composición de cada subunidad cambia la afinidad para los sitios alostéricos adicionales y la eficacia del sitio del agonista GABA. Para cada subunidad existen cuatro dominios trasmembrana: M1, M2, M3 y M4, con propiedades hidrofóbicas que permiten su inclusión en la bicapa lipídica.

Estructura del receptor GABA-B

        Se encuentra en la membrana plasmática tanto del terminal presináptico como del terminal postsináptico. No está emparentado con canales de cloro como el receptor GABA-A, sino que modulan canales de calcio y de potasio por una interacción con la proteina G y la adenil ciclasa. La unión de un agonista al receptor GABA-B presináptico disminuye la entrada de calcio originando de esta forma menor liberación de glutamato y de monoaminas. La unión de un agonista al receptor GABA-B postsináptico aumenta la salida de potasio al medio extracelular produciendo un potencial inhibitorio lento.

Además del canal iónico presenta:

Fármacos relacionados
    La ausencia de inhibición neuronal mediada por GABA puede desencadenar en numerosos procesos patológicos como los estados epilépticos. Existen numerosos fármacos que potencian la acción de GABA desde diferentes frentes: Existen los agonistas de los receptores GABA-A como las benzodiazepinas, los barbituratos, los esteroides neuroactivos, el alcohol y los anestésicos. El valproato sódico, es un inhibidor de la semialdehido succínico deshidrogenasa y de la GABA transaminasa, su mecanismo de acción consiste en inhibir enzimas que están relacionadas con la degradación de GABA y mantiene por tanto los niveles de GABA necesarios. Otra estrategia consiste en bloquear la recaptación de GABA por las neuronas presinápticas; jugando este papel se encuentra el ácido diaminobutírico, el ácido nipocótico y la guvacina.
    Así mismo, existen los antagonistas de los receptores GABA que, contrariamente producirían estados convulsivos: la Picrotoxina.Si bien el GABA es el mayor aminoácido neurotransmisor inhibitorio del cerebro, muchas células GABAérgicas se hallan inhibidas por otras similares; fármacos como las benzodiacepinas o Ácido valproico, al estimular el GABA, pueden aumentar la inhibición (retroalimentación negativa) y disminuir la inhibición de otras interneuronas con la consiguiente activación paradojal. En tal sentido se han identificado tres categorías de ligandos con efectos radicalmente diferentes: agonistas (como el Diazepam y otros ansiolíticos), antagonistas (como el Flumazenil) y agonistas inversos que son ansiogénicos, proconvulsivantes y estimulantes de la alerta (como las Betacarbolinas); por analogía con el sistema opioide se ha propuesto la existencia de un posible ligando endógeno, el cual de existir realmente podría ser un importante apoyo biológico para la regulación de la ansiedad; con este propósito se han sugerido numerosos compuestos como la Etilbetacarbolina, el N-desmetildiazepam y el inhibidor de la unión al Diazepam; de los cuales, el último es un candidato importante que posee actividad como agonista inverso y se ha hallado en el organismo humano, aunque su rol como modulador de la transmisión GABAérgica es cuestionado.
    Los receptores para el GABA-A, de los que el Muscinol es un potente antagonista, la Bicuculina, un antagonista competitivo y la unión al GABA se puede aumentar con benzodiacepinas, barbitúricos, etanol y algunos esteroides; las Beta carbolinas pueden bloquear estos efectos, produciendo convulsiones y ansiedad. Y los receptores GABA-B, donde el Baclofeno es un antagonista, y el GABA tiene una potencia relativamente baja que no es afectada por las benzodiacepinas.
    Los tejidos cerebrales y líquidos corporales de animales deprivados y no deprivados de sueño contienen factores activos inductores del sueño, como la substancia promotora del sueño que posee dos componentes (Uridina y Glutatión oxidado) que parecen regular el sueño fisiológico. La Uridina puede facilitar la neurotransmisión inhibitoria a nivel sináptico del complejo receptor GABA-A-Uridina. En contraste, el Glutatión oxidado puede inhibir la neurotransmisión excitatoria a nivel sináptico del receptor de Glutamato. De tal manera, los dos componentes de la substancia promotora del sueño, promueven el sueño ejerciendo una acción complementaria en los dos sistemas neurotransmisores mayores en el cerebro, que tienen funciones mutuamente recíprocas. Así, a través de las funciones multidimensionales del sueño, la Uridina puede contribuir a recuperar la actividad de las neuronas, mientras el Glutatión puede contrarrestar los eventos excitotóxicos. En otras palabras, el sueño, a nivel conductual, es un proceso de restricción neuronal y de destoxificación a nivel celular
    Recientemente, el GABA ha sido implicado en la fisiopatología de la Esquizofrenia. Estudios recientes obtenidos de autopsias indican que la función del GABA se halla disminuida en áreas cerebrales que involucran cambios estructurales bien descritos que se han observado en Tomografía axial computarizada y resonancia magnética en la esquizofrenia; estos cambios estructurales se ha reportado que se hallan asociados con síntomas negativos, pobre funcionamiento premórbido y con disminución del turnover de la Dopamina y la Serotonina
    En base a la influencia putativa de estos compuestos en la neurotransmisión cerebral, varios neurotransmisores cerebrales (como GABA, Serotonina y Noradrenalina) han sido implicados en la fisiopatología del trastorno de pánico.
    Estudios en humanos han mostrado que la expresión del transportador para el GABA se halla disminuida en el hipocampo de pacientes epilépticos. Hecho que podría deberse al funcionamiento del transportador en forma retrógrada, debido a que la membrana está despolarizada. Todo ello disminuiría el riesgo de hiperactividad glutaminérgica neuronal, que, tras alcanzar un determinado umbral, causaría convulsiones. Por este motivo existe gran interés en encontrar fármacos que inhiban el transportador de GABA.
    En la médula y tallo cerebral, el aminoácido Glicina, además de otras funciones metabólicas, parece ser transmisor inhibidor post-sináptico, y es liberado por axones cortos de células regionales, con un porcentaje de sinapsis aproximadamente similar al GABA. Se conoce aún menos la identidad de los transmisores excitadores; sin embargo, los ácidos aspártico y glutámico, que excitan las neuronas, satisfacen muchas de las características exigidas a los neurotransmisores excitadores y están involucrados en la transmisión de señales entre las fibras aferentes primarias de la piel y los receptores musculares y las neuronas del Sistema nervioso central. Por aparte, las acciones químicas del Glutamato han despertado en años recientes gran interés clínico. Es considerado un estimulador en las células piramidales en la corteza y el hipocampo. En el cerebelo sirve como neurotransmisor de las células granulares y en los tractos sensorios aferentes primarios, sólo o en combinación con neuropéptidos como la Substancia P o la Bradicinina.
    A nivel clínico se ha propuesto que los efectos disiociativos y psicomiméticos de la Fenciclidina se deben a su interferencia con la acción del Glutamato en las neuronas piramidales de la Corteza y el Hipocampo. Los efectos neurobiológicos del alcoholismo, como intoxicación, convulsiones, delirium tremens, síndrome de Wernicke-Korsakoff y síndrome alcohólico-fetal, pueden comprenderse como un espectro de las consecuencias de los efectos del etanol sobre el sistema glutamatérgico. El consumo agudo de etanol facilita la transmisión GABAérgica (por incremento de la conductancia del cloro a través del receptor GABA) e inhibe la función glutamatérgica (por disminución de la conductancia catónica a través del receptor NMDA); inversamente, el desarrollo de tolerancia asociado con el consumo crónico de etanol, lleva a una reducción de la función GABAérgica y a un incremento de la glutamatérgica. La inhibición prolongada del receptor NMDA por el etanol resulta en el desarrollo de supersensibilidad, la retirada aguda del etanol causa aumento marcado de la actividad de las neuronas post-sinápticas como en el sistema noradrenérgico y en forma extrema exitotoxicidad inducida por Glutamato.

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