5.5.4. Hormona liberadora de tirotropina (TRH)
Las hormonas tiroideas son los únicos compuestos que contienen yodo con actividad biológica. Poseen dos funciones principalmente. En animales y seres humanos en desarrollo, éstos compuestos son determinantes esenciales para el desarrollo normal, especialmente para el sistema nervioso central (SNC), pero además, en adultos, las hormonas tiroideas ejercen un papel en la conservación de la homeostasis metabólica, al afectar la función de casi todos los sistemas. Para llevar a cabo éstas funciones, hay grandes reservas de hormona preformada dentro del tiroides.
El metabolismo de las hormonas tiroides se lleva a cabo, principalmente en el hígado, aunque también existe metabolismo local en algunos tejidos diana, como el cerebro. Las concentraciones séricas de dichas hormonas son reguladas por medio de la hormona hipofisiaria, tirotropina, mediante un sistema clásico de retroalimentación negativa. Los principales efectos de la hormona tiroidea están mediados por la unión a receptores de hormona tiroidea nuclear, así como por la regulación de la transcripción de genes específicos. A éste respecto, las hormonas tiroideas comparten un mecanismo de acción con las hormonas esteroides, vitamina D, y retinoles, cuyos receptores conforman una superfamilia de receptores nucleares.Acción y síntesis de hormonas tiroideas
Las hormonas tiroideas se sintetizan y almacena como residuos de aminoácidos de tiroglobulina, proteína que constituye la mayor parte del coloide folicular del tiroides. En concreto, esta glándula es singular porque almacena grandes cantidades de hormona potencial de ésta manera, y la tiroglobulina extracelular puede constituir una porción grande de la masa de la glándula. La tiroglobulina es una glucoproteína formada de dos subunidades parece ser idénticas. La clonación molecular ha permitido saber que la tiroglobulina pertenece a una superfamilia de serina hidrolasas, incluso acetilcolinesterasa.
Los principales pasos en la síntesis, el almacenamiento, la liberación e interconversión de hormonas tiroideas son:1. Captación del ion yoduro por la glándula.La TRH fue la primera hormona hipotalámica en ser descubierta, libera tirotropina y prolactina a nivel de la glándula hipofisiaria anterior, estimula la descarga de hormona estimulante de tiroides (TSH) desde la hipófisis y esta última a su vez, incita la descarga de T1 (tiroxina) y T3 (troyodotironina), se identificó y se aisló inicialmente en el hipotálamo, tiene una estructura tripeptídica. Es sintetizada en las neuronas hipotálamicas (región basal medial) y liberadas al sistema porta hipotálamo-hipofisiario, es transportada a través de este sistema a la hipófisis anterior, donde actúa sobre las células hipofisiarias locales, provocando la liberación de hormonas tróficas al torrente sanguíneo. Este péptido, estimula también a las células hipofisiarias que descargan dopamina y somatostatina.
2. Oxidación del yoduro y yodación de grupos tirosil de la tiroglobulina.
3. Acoplamiento de residuos de yodotirosina mediante enlace éter para generar las yodotironinas.
4. Proteólisis de la tiroglobulina y liberación de tiroxian y triyodotironina hacia la sangre.
5. Conversión de tiroxina en triyodotironina en tejidos periféricos.Estructura
Pyro-Glu-His-Pro-NH2Distribución
En cuanto a la distribución de ese péptido, se presentan contradicciones, así, por ejemplo, según Brandford (1988), plantea que aproximadamente el 70% de la TRH reside en el hipotálamo, mientras que Adams (1999), especifica que más de la mitad de la TRH se encuentra fuera del hipotálamo, o sea, en núcleos del rafe del tallo cerebral, el haz solitario y células de las astas anterior y lateral de la médula espinal, lo cual sugiere que la TRH puede funcionar como un regulador central del sistema nervioso vegetativo.Se han detectado terminales nerviosos que contienen TRH en la corteza cerebral y en los núcleos del tronco encefálico de diversos nervios craneales importantes, entre los que se hallan el facial, el trigémino y el hipogloso. La retina parece contener también TRH, esta TRH extrahipotalámica se origina en esas regiones.
En laboratorio se ha comprobado que la respuesta inmediata sobre el metabolismo de las hormonas tiroideas cuando se administra esta hormona, es un incremento en la secreción, que se presenta a los pocos minutos. Cuando se une esta hormona con su receptor de membrana plasmática, hay un incremento en la vascularidad de la glándula, hipertrofia de las células tiroideas e hiperplasia de las mismas.
El receptor de la hormona estimulante del tiroides pertenece a la familia de receptores acoplados a la proteína G y es similar, estructuralmente, a la hormona luteizante (LH) y a la folículoestimulante (FSH), ya que comparten secuencias de aminoácidos y poseen dominios extracelulares grandes que participan en la unión de la hormona.
Cuando la hormona estimulante del tiroides se une al receptor, se estimula la adenil ciclasa y aumentan las concentraciones de AMPc en las células. Si hay una concentración mayor que la necesaria para estimular la formación de AMPc, la hormona provoca la activación de la fosfolipasa C, resultando en la hidrólisis de polifosfatidil-inositoles, incremento de calcio citoplasmático y activación de la protein-quinasa C. Ambas vías de emisión de señales, la adenil ciclasa y la fosfolipasa C, parecen mediar los efectos de la hormona estimulante del tiroides sobre el funcionamiento tiroideo en los humanos.TRH como neurotransmisor
El péptido TRH puede actuar como neurotransmisor o neuromodulador en el sistema nervioso. Presenta un elevado contenido y su liberación es dependiente de Ca+2 a partir de los sinaptosomas hipotalámicos, estas dos condiciones pueden ser moduladas por bajos niveles de dopamina y de serotonina.
La TRH provoca la liberación de hormona estimulante del tiroides, que se forma a partir de las glándulas secretoras, y estimula la síntesis de las subunidades a y b. Hay sustancias que inhiben, a dosis farmacológicas, la secreción de hormona estimulante del tiroides; algunas de ellas son la somatostatina, la dopamina y los glucocorticoides.
La TRH es un tripéptido que se sintetiza en el hipotálamo y se libera hacia la circulación porta-hipofisaria, donde entra en contacto con receptores para la hormona liberadora de tirotropina sobre los tirotropos. Esta unión con el receptor, que está acoplado a la proteína G, desencadena la estimulación de la hidrólisis de los polifosfatidil-inositoles y activan la protein-quinasa C. Por último, la hormona liberadora de tirotropina estimula la síntesis de hormona estimulante del tiroides y la liberación de la misma a través del tirotropo.
La TRH se ha localizado en el sistema nervioso central (SNC), en la corteza cerebral, estructura circunventriculares, neurohipófisis, epífisis y médula espinal, también en terminaciones nerviosas, por esto se ha propuesto que actúa como neurotransmisor o neuromodulador. En experimentos se ha comprobado que la administración de esta hormona provoca efectos sobre la conducta, la termorregulación, el tono del sistema nervioso autónomo y la función cardiovascular, mediados por el SNC. También se ha localizado en islotes pancreáticos y en zonas del tubo digestivo, sin que se conozca su función fisiológica.Agonistas y antagonistas
Las peptidasas parecen constituir el principal método de inactivación, se ha implicado a una piroglutamil peptidasa que ataca a las peptidilamidas.
La potencia neuroactiva de la TRH se refleja en sus numerosas acciones centrales, las mayor parte de las cuales involucran un incremento del despertamiento. La TRH estimula la actividad locomotriz, reduce la ingesta de alimentos y antagoniza las acciones de los fármacos depresivos. Algunos investigadores han propuesto que la TRH puede estar involucrada en los mecanismos nerviosos relacionados con el despertamiento, favorece el acicalamiento, la alerta y el comportamiento de crianza en los animales.Acciones de las hormonas tiroideas
El mecanismo bioquímico por medio del cual estas hormonas ejercen sus efectos se propone que es el siguiente: la triyodotironina regula la transcripción de genes, uniéndose a receptores nucleares de alta afinidad, que se unen a una secuencia de ADN específica para sintetizar las proteínas. Por lo general, un receptor sin hormona está unido al elemento de reacción del tiroides en estado basal, ésto reprime la transcripción de genes, aunque hay casos de activación. La unión por medio de triyodotironina puede activar la transcripción de genes por la liberación de tal represión. Los receptores relacionados con la hormona también pueden tener efectos de activación o represión directo. La tiroxina también se une a los receptores pero con una afinidad menor.Crecimiento y desarrollo
La mayor parte de sus efectos se producen por medio de la transcripción de ADN, y en la síntesis de la proteína. El ejemplo más notorio está en el renacuajo, que se transforma en rana por medio de la hormona tiroidea.
Esta hormona es crítica para el desarrollo cerebral; en el momento de la neurogénesis es cuando aparecen los receptores funcionales, unidos a la cromatina, para la hormona tiroidea. Si hay deficiencia de esta hormona durante este periodo de neurogénesis activa (hasta 6 meses después del parto) aparecerá un retraso metal irreversible (cretinismo) y se acompaña de alteraciones morfológicas del cerebro diversas, debidas a anormalidades en la migración neuronal, alteraciones en las proyecciones axónicas y reducción de la sinaptogénesis.
La proteína básica de la mielina es producto de un gen regulado por la hormona tiroidea durante el desarrollo; si hay una expresión reducida de esta proteína aparece una mielinización defectuosa del cerebro hipotiroideo. Por otro lado, se sabe que la hormona tiroidea regula la expresión de otros genes menores específicos para el cerebro.
A parte del cerebro, las hormonas tiroideas influyen en otros tejidos como puede observarse en los individuos que padecen cretinismo. El cretinismo se puede clasificar en endémico o esporádico. El primero se observa en regiones donde hay bocio endémico y suele estar provocado por la deficiencia de yodo, aunque la existencia de bocio no está predeterminada. El esporádico está causado por el desarrollo anormal del tiroides que resulta en una secreción hormonal defectuosa que provoca bocio.
Esta enfermedad se puede detectar en el momento del nacimiento, pero se suele detectar unos meses más tarde. Sin tratamiento provocará la cascada de síntomas: enanismo, retraso mental que se manifiesta con inactividad, impasibilidad y apatía. La cara está como hinchada e inexpresiva, la lengua suele ser grande y puede mostrar protrusión por los labios engrosados de la boca semiabierta. La piel puede tener un color amarillento. La frecuencia cardiaca es baja, así como la temperatura corporal. El apetito también se ve alterado observándose una alimentación lenta que, en muchas ocasiones, se ve interrumpida por sofocación. El estreñimiento es frecuente, y pueden darse casos de hernia umbilical.Acción calorígena
En animales homeotérmicos, la hormona tiroidea provoca un incremento en el consumo de oxígeno que afecta a casi todos los tejidos periféricos siendo notorio en el caso del corazón, músculo esquelético, hígado y riñones. En concreto, entre el 30% y 40% del incremento del consumo de oxígeno puede atribuirse a la estimulación de la contractibilidad cardiaca. No obstante, existen varios órganos, entre ellos el cerebro, las gónadas y el bazo, que no muestran respuesta a éstos efectos calorígenos de la hormona tiroidea.Efectos cardiovasculares
La hormona tiroidea también ejerce su acción sobre la función cardiaca ya sea directa o indirectamente, siendo especialmente notorio en casos de disfunción tiroidea. En casos de hipertiroidismo, las consecuencias clínicas características son la taquicardia, incremento del volumen sistólico, aumento del índice cardiaco, hipertrofia cardiaca, decremento de la resistencia vascular periférica así como un aumento de la presión del pulso. En el hipotiroidismo, se observa taquicardia, índice cardiaco disminuido, derrame pericárdico, incremento de la resistencia vascular periférica, disminución de la presión del pulso, y aumento de la presión arterial media.Efectos metabólicos
Las hormonas tiroideas estimulan el metabolismo del colesterol hacia ácidos biliares, incrementando la unión específica de lipoproteínas de baja densidad (LDL) por las células hepáticas. Se ha observado que en casos de hipotiroidismo, se produce un decremento de la concentración de receptores hepáticos para LDL, por lo que la determinación del número de estos receptores es un gran determinante de la concentración plasmática de colesterol.
Las hormonas tiroideas aumentan las respuestas lipolíticas de las células adiposas de otras hormonas, así en casos de hipertiroidismo se pueden observar concentraciones plasmáticas altas de ácidos grasos libres. No obstante, éstas hormonas no incrementan de forma directa la acumulación de AMPc, aunque sí pueden regular la capacidad de otras hormonas para aumentar la acumulación de nucleótido cíclico mediante disminución de la actividad de la fosfodiesterasa microsómica que hidroliza el AMPc. Así mismo, parece ser que las hormonas tiroideas actúan para conservar el acoplamiento normal del receptor b-adrenérgico a la subunidad catalítica de la adenilil ciclasa en células adiposas.
La tirotoxicosis es un estado de resistencia a la insulina en el que los defectos posreceptor tanto en el hígado como en los tejidos periféricos producidos como consecuencia de un agotamiento de las reservas de glucógeno y un incremento de la glucogénesis, van a dar como resultado una insensibilidad a la insulina así como un aumento en la absorción de glucosa a partir del intestino, sobreviniendo incrementos compensatorios de la secreción de insulina para conservar la euglucemia. Todo esto puede originar un desenmascaramiento de diabetes clínica en pacientes que no han sido diagnosticados con anterioridad así como un aumento de los requerimientos de insulina en pacientes que ya la reciben. En casos de hipotiroidismo, se observa un decremento en la absorción de glucosa a partir del intestino así como una disminución de la secreción de insulina; así mismo la captación periférica de glucosa también se ve afectada mostrándose más lenta, excepto en el cerebro. Los requerimientos de insulina se hallan disminuidos en hipotiroideos con diabetes.
