5.3. Sistemas de neurotransmisión catecolaminérgica.
    La ruta de las catecolaminas es una de las rutas de mayor interés por el significado tan trascendental que supone la utilización de los neurotransmisores como la dopamina, la noradrenalina (norepinefrina)y la adrenalina (epinefrina). También es importante significar la importante biosíntesis de melanina, que va a ser la responsable de nuestra pigmentación. Esta ruta se estructura desde la tirosina y esto hace que sea ese aminoácido el punto de encuentro con la ruta que hemos denominado de los "aminoácidos aromáticos". Conviene asimismo señalar la importancia funcional de los metabolitos intermediarios como la normetanefrina y la metoxitiramina. Son, finalmente importantes los productos finales de su metabolismo como el ácido homovanílico, y el 3-metoxi-4-hidroxi-mandélico, cuya concentración es un parámetro de utilización ante la ejecución de alguna conducta bajo la influencia de los efectos de la ingesta de agonistas de las catecolaminas.
La tirosina hidroxilasa (TH) se encuentra en todas las células que sintetizan catecolaminas y es el enzima de cantidad limitada en sus rutas biosintéticas. La TH es una oxidasa de acción combinada que usa el oxígeno molecular y la tirosina como sustratos y la biopteridina como cofactor. Cataliza la adición de un grupo hidroxilo a la meta posición de la tirosina, formando de esta manera 3,4-hidroxi-L-fenilalanina (L-dopa). A pesar de la disponibilidad de tirosina no limita ordinariamente la proporción de síntesis de aminas, el cofactor biopterina podría estar en concentraciones subsaturadas dentro de las neuronas que contienen catecolaminas, y de esta manera podría jugar un importante papel en la regulación de la biosíntesis de la adrenalina (epinefrina).

5.3.1. Dopamina.
   En 1958, Carlsson y cols., consideraron a la Dopamina como el prototipo de las catecolaminas como neurotransmisor del sistema nervioso central. La Dopamina es un neurorregulador, que desempeña un papel fundamental en la comunicación entre células nerviosas adyacentes. Es uno de los neurotransmisores más importantes. Del contenido total de catecolaminas del cerebro, la Dopamina representa más del 50%. Sin embargo, la distribución de las neuronas dopaminérgicas en el sistema nervioso central se halla limitada a básicamente cuatro sistemas neuronales dopaminérgicos: nigroestriado, mesolimbico, mesocortica y tuberoinfundibular.
    Se puede decir que la dopamina es la catecolamina más importante precisamente porque presenta una localización encefálica más elevada que la noradrenalina y, por tanto, su repercusión comportamental es más comprometida. Los cuerpos celulares de las neuronas que contienen dopamina se localizan principalmente en el cerebro medio.
    Las neuronas que contienen dopamina pueden dividirse en tres grupos principales: nigroestriadas, mesocorticales y tuberhipofisales. El principal tracto dopaminérgico en el cerebro se origina en la zona compacta de la sustancia negra, y proyecta axones que proporcionan una densa inervación al núcleo caudado y al putamen del cuerpo estriado; aproximadamente un 80% de toda la dopamina que se encuentra en el cerebro se halla en el cuerpo estriado. En la enfermedad de Parkinson, el tracto nigroestriado degenera. Esto da explicación a la profunda disminución de dopamina en el estriado y a los síntomas de esta enfermedad. La neurotoxina MPTP puede ser formada como un producto secundario en la síntesis de un análogo del opiáceo síntético meperidina. La ingestión o la administración de pequeñas cantidades de MPTP causa cambios bioquímicos y clínicos como los vistos en la enfermedad de Parkinson.
   Los cuerpos celulares que contienen dopamina que están situados de forma medial a la sustancia negra proporcionan una inervación difusa, aunque modesta, al cerebro anterior, incluyendo el cortex frontal y el cingulado, el séptum, el nucleus accumbens y el tubérculo olfatorio. Se ha hipotetizado que los fármacos neurolépticos antipsicóticos ejercen su acción terapéutica a través del bloqueo de los efectos de la dopamina liberada por este sistema.
   Los cuerpos celulares que contienen dopamina en los núcleos arcuato y periventricular del hipotálamo envian axones que inervan el lóbulo intermedio de la pituitaria y la eminencia media. Estas neuronas desempeñan un importante papel en la regulación de la liberación de las hormonas pituitarias, especialmente la prolactina. Adicionalmente a estas vias principales, se han encontrado interneuronas que contienen dopamina en el bulbo olfatorio y en la retina neural.
   Los núcleos cuneiformes, el núcleo rojo, la sustancia negra y las áreas tegmentales son estructuras claramente dopaminérgicas. Lo más significativo de estas estructuras, es que sus fibras constituyen tres fascículos altamente característicos del encéfalo: el fascículo nigroestriado, que se proyecta esencialmente a los núcleos grises basales; el fascículo mesolímbico, que se proyecta sobre el sistema límbico; y el fascículo mesocortical, que alcanza, además de estructuras internas de la corteza, la gran estructura prefrontal. De ahí que la acción de la dopamina debe estar inexorablemente implicada en el control y regulación del movimiento, en la expresión de los estados afectivos y en la capacidad de proposición y juicio, como anteriormente hemos referido.
    Hay, asimismo, presencia dopaminérgica a nivel talámico e hipotalámico, de una manera menos concreta, por lo que se habla de proyecciones inespecíficas que se proyectan sobre las estructuras hipotálamo-hipofisarias y tienen una clara repercusión en la regulación de la economía y el metabolismo orgánico a través de la secreción de factores de liberación de las hormonas hipofisarias.
   Aunque en algunas patologías, como en la esquizofrenia y otras psicosis, no se tiene clara la etiología dopaminérgica, sí que al menos, la mayor parte de la prescripción psicofarmacológica es antidopaminérgica. No ocurre lo mismo en el caso de la enfermedad de Parkinson, que es una clara consecuencia de la degeneración de las neuronas de la sustancia negra y consecuentemente de la afectación de la vía de proyección dopaminérgica, o fascículo nigroestriado. Por ello se utiliza terapéuticamente la L-dopa, que es precursor de la dopamina, para paliar los efectos de la disminución de la actividad dopaminérgica como consecuencia de la degradación de sus neuronas.

Metabolismo y distribución

   La Dopamina es el precursor metabólico inmediato de la Noradrenalina y Adrenalina, sintetizada a partir de Tirosina que, por acción de la enzima Tirosinhidroxilasa es hidroxilada para convertirse en DOPA, que posteriormente es descaboxilada por la DOPA-descarboxilasa para dar Dopamina. Debido a su posición central en el metabolismo de las catecolaminas puede encontrarse Dopamina en cualquier lugar que se produzca Adrenalina o Noradrenalina. No obstante, su concentración a nivel del núcleo nigroestriado es mucho mayor que la de Noradrenalina. También hay neuronas dopaminérgicas en la retina, pero su función hasta la fecha es desconocida.
    La biosíntesis de la dopamina está intrínsecamente relacionada con la NA, aunque su degradación está sujeta a los mismos sistemas enzimáticos, difiere en función de cual sea el primer sistema enzimático que actúe. Si actúa la monoaminooxidasa (MAO) se produce el ácido 3,4 dihidroxifenilacetico (DOPAC), que es un metabolito final de la dopamina; si actúa la COMT, hay un metabolito intermediario, la 3-metoxitiramina, momento en el cual interviene la MAO produciendo el producto final de la degradación, el ácido homovanílico (AHV).
       La liberación es similar a la de la NA, siendo las anfetaminas unos potentes liberadores. Son inhibidores los a-hidroxibutiratos y la reserpina, que es también un depleccionante de la DA al igual que ocurría con la NA.
    Por otra parte, la recaptura no debe seguir el mismo camino que la NA, puesto que los antidepresivos tricíclicos no la afectan y sin embargo, sí la anfetamina y la benzotropina.

Sinapsis dopaminérgica.
  Durante la actividad neuronal, la Dopamina es liberada de sus vesículas de almacenamiento. La cantidad almacenada y liberada depende de la capacidad disponible almacenada, de la proporción en que las vesículas son descargadas y recargadas y de la proporción en que nuevas vesículas son formadas.
    La biodegradación de la Dopamina se efectua por dos vías diferentes: a nivel neurocitoplasmático, experimenta desaminación oxidativa y es convertida en Ácido dihidroxifenilacético por la MAO localizada en la membrana externa mitocondrial. Y a nivel extracelular, la Dopamina que no se encuentra unida a los receptores es metilada y convertida en O-metil-dopamina por la Catecol-O-metiltransferasa. Los 2 productos de la degradación sufren transformación enzimática antes de dar origen al metabolito inactivo más importante de la Dopamina, el Ácido homovanílico
    Recientemente se ha documentado un patrón de variaciones diurnas en las concentraciones plasmáticas de Ácido homovanílico, cambios que se cree se hallan relacionados con cambios en el metabolismo celular de la Dopamina.
    Parte de la Dopamina liberada al espacio sináptico regresa a la neurona presináptica gracias a un mecanismo de recaptura de la membrana neuronal, en el que intervienen transportadores dependientes de Na+/Cl-; y otra parte es recapturada por autoreceptores de esta membrana, a los que se debe la interrupción ulterior de la liberación de neurotransmisor. Se ha identificado al menos 7 tipos de receptores de Dopamina: D1, D2, D3, D4, D5, D6 y D7.

Receptores dopaminérgicos
sd   Inicialmente se identificaron dos subtipos de receptores de dopamina. Los receptores D1 se acoplaban a la estimulación de la actividad de la adenilciclasa, mientras que los receptores D2 inhibían la actividad del enzima. Actualmente se han identificado múltiples receptores del tipo D1 y D2. Los subtipos conocidos de receptores de dopamina forman parte de la familia de receptores ligados a la proteina G con un terminal amino N extracelular y un terminal carboxilo C intracelular.
    Los receptores del tipo D1 incluyen los receptores D1 y D5. Tipo D1 tienen una alta afinidad por las benzodiacepinas, y una baja afinidad por las benzamidas.
    Estudios genéticos moleculares han demostrado la presencia de dos formas de ARNm codificando los receptores D2, desiguales D2L y D2S.

Implicaciones funcionales y patología relacionadas
   Los receptores D2L y D2S se acoplan para la inhibición de la actividad de la adenilciclasa. El receptor D3, otro miembro de la familia se ha encontrado en areas límbicas del cerebro, así como en el nucleus accumbens. Una comparación entre las propiedades de los receptores D2 y D3 muestra que los receptores D3 presentan una relativamente alta afinidad por los neurolépticos atípicos y por los inhibidores de los autorreceptores de dopamina. De interés particular es la alta afinidad de los receptores D4 por el neuroléptico atípico clozapina. Receptor D4 se ha detectado en el cortex frontal, cerebro medio, amígdala y médula, y en más bajos niveles en los ganglios basales.
    La densidad de los receptores D2 en el estriado de las ratas se incrementa produciendo lesiones con 6-hidroxidopamina o la administración de antagonistas.
    El incremento en la densidad de los receptores D2 siguiendo la administración crónica de antagonistas podría ser responsable del desarrollo de un desorden del movimiento denominado discinesia tardía.
    Los agonistas a los receptores de dopamina, incluyendo las anfetaminas, bromocriptinas. Existe una fuerte correlación entre las dosis clínicas de los neurolépticos y su afinidad por los receptores D2 en el cerebro. Esto ha conducido a la hipótesis de que los desórdenes psicóticos son el resultado de una hiperestimulación de los receptores D2. La adminstración prolongada de neurolépticos a humanos o a animales de laboratorio pueden llevar a un incremento en la densidad de los receptores D2 del estriado y en la aparición de efectos secundarios extrapiramidales, incluyendo desórdenes del movimiento parkinsonianos y discinesia tardía. Las afinidades relativas de los receptores D2, D3 y D4 para los neurolépticos típicos y atípicos, conjuntamente con la expresión selectiva del ARNm para el receptor D3 en áreas límbicas del cerebro, ha conducido a la hipótesis de que la utilidad clínica de los neurolépticos en el tratamiento de enfermedades psiquiátricas puede ser debido, por lo menos en parte, a su capacidad para antagonizar la estimulación de los receptores D3 o D4, mientra que la disfunción motora observada al seguir un tratamiento crónico con neurolépticos típicos, podría ser debida a alteraciones en la densidad de los receptores D2 en el estriado.
   Actualmente se aceptan dos receptores dopaminérgicos centrales: D1 y D2, y otros dos receptores dopaminérgicos periféricos: DA1 y DA2. Los receptores D1 son postsinápticos y los D2 postsinápticos y presinápticos. Los receptores D1 utilizan el segundo mensajero (AMPc) para su actuación y su consecuencia immediata es la activacion de la adenilatociclasa. Sin embargo, los receptores D2 inhiben la actividad de la adenilatociclasa. Es, por tanto, indudable que las consecuencias de su alteración funcional, así como de la actividad de agonistas y antagonistas dependerá de la densidad de receptores de uno u otro tipo que se presenten en las estructuras encefálicas y del umbral de sensibilidad que presentan en respuesta a la dopamina. Parece ser que los receptores D1 son mayoritarios en las proyecciones nigroestriadas y mesolímbicas y que las D2 lo son en las proyecciones mesocorticales.
    Los receptores D1 modifican sus umbrales y presentan una mayor sensibilidad en la esquizofrenia y no en el Parkinson; luego sus antagonistas podrían tener un buen efecto antipsicótico sin alterar la regulacion motora. La densidad de los receptores D2 es mayor en la esquizofrenia y en el Parkinson, por lo que sus antagonistas podrían presentar fuertes efectos antipsicóticos, pero también extrapiramidales. A nivel periférico, el receptor DA1 es postsináptico y el receptor DA2 es presináptico o autorreceptor.
dt    Los agonistas dopaminérgicos presinápticos podrían ser definidos como antipsicóticos al controlar la liberación de dopamina, mientras que los agonistas dopaminérgicos postsinápticos, como la apomorfina, que es un agonista D1 y D2 ofrecería una clara consecuencia psicótica y extrapiramidal.
   Un antagonista D1 selectivo tendría un valor potencial antipsicótico muy importante al no producir efectos extrapiramidales. En la enfermedad de Parkinson hay, como hemos referido, una degeneración de la sustancia negra y consecuentemente una deficiente proyección dopaminérgica sobre el núcleo caudado y putamen; éstos, a través del pálido, regulan la actividad motora. Parece ser que las neuronas del estriado están reguladas por la acetilcolina, cuyo papel es excitador, y la dopamina, que tiene una acción inhibidora al estar regulada por el GABA; al faltar esta última se producen muchos efectos motores extrapiramidales que resultan de una hiperactividad colinérgica.
   En terapéutica del Parkinson, como la DA no atraviesa la barrera hematoencefálica, se ha recurrido a la L-dopa, que es el precursor inmediato y que a su vez se administra con carbidopa que la protege de la acción enzimática degradante de la MAO, lo que permite que las dosis de L-dopa sean mucho más reducidas, garantizando así una menor presencia de los efectos periféricos indeseables.
   Los alcaloides del cornezuelo del centeno presentan una amplísima gama de actividades psicotrópicas. Son antagonistas a-adrenérgicos y agonistas dopaminérgicos. Derivan de una estructura tetracíclica, la ergolina, y entre ellos se encuentra, por ejemplo, la dietilamida del ácido lisérgico (LSD). Entre otros derivados de la ergolina, se encuentran la bromocriptina, empleada para inhibir la secreción de prolactina y por tanto en la interrupción de la lactancia natural, la limida, y otros, que en general coinciden en su acción agonistas de los receptores dopaminérgicos D2.
   Por otra parte, los antagonistas utilizados como neurolépticos o antipsicóticos, presentan dos grandes grupos: las fenotiacinas y las butirofenonas. La característica más esencial de las fenotiacinas es el bloqueo de los receptores dopaminérgicos postsinápticos D2, aunque el representante más característico de este grupo, la clorpromacina, es también un potente antagonista dopaminérgico D1, y también presenta efectos anticolinérgicos y antiadrenérgicos. El representante más característico de las butirofenonas es el haloperidol.
    El problema de estos antipsicóticos ha sido y sigue siendo, la tremenda repercusión sobre la regulacion motora provocada por sus efecto antidopaminérgicos, y sobre todo, la cronicidad de su tratamiento. De ahí que actualmente se incida en la utilización de antidopaminérgicos selectivos, de manera que antagonizando o bloqueando los receptores dopaminérgicos D2 el efecto no sea generalizado, sino que la actuación se circunscriba a áreas cerebrales concretas, con lo que podríamos perfectamente situar una acción de bloqueo D2 en el sistema límbico que no afecte a los receptores D2 de los núcleos grises basales, evitando por tanto cualquier efecto de tipo motor al no alterar la funcionalidad de las vias extrapiramidales.

    En los años 50 se sabía que el aminoácido fenilalanina era el inicio de una vía metabólica que lo transformaba sucesivamente hasta tirosina (p-hidroxifenilalanina), L-dopa (dihidroxifenilalanina) y dopamina, para finalizar en los neurotransmisores noradrenalina y adrenalina. El profesor Arvid Carlsson, del Departamento de Farmacología de la Universidad de Gothenburg demostró que uno de los intermedios, la dopamina era por sí misma un importante neurotransmisor, en zonas cerebrales diferentes a las de la noradrenalina, fundamentalmente en la parte del cerebro conocida como los ganglios basales, que son unas áreas neuronales específicas situadas en la base del cerebro, encargadas de la coordinación de los diferentes grupos musculares y otras funciones. Carlsson también demostró que la sustancia natural reserpina, administrada a animales de experimentación, reducía los niveles de dopamina, provocando que los animales perdiesen la capacidad de realizar movimientos espontáneos, pareciéndose su comportamiento al de los enfermos de Parkinson. Los síntomas desaparecían y los animales recobraban la normalidad cuando se les suministraba L-dopa, el precursor metabólico de la dopamina.
  Los datos anteriores  llevaron a descubrir que los enfermos de Parkinson presentaban una deficiencia de dopamina en los ganglios basales, provocando un exceso de salivación, mala coordinación muscular, balance corporal defectuoso, temblores y rigidez muscular, así como el acortamiento de los músculos prevertebrales del cuello lo que inclina la cabeza y el tronco hacia delante. Consecuentemente, desde la década de los 60, se usó L-dopa para aliviar los síntomas de estos pacientes ya que la L-dopa se transforma en dopamina en los ganglios basales y sustituye al neurotransmisor deficitario, aunque tras varios años de tratamiento, la L-dopa pierde efectividad y debe ser sustituida por amantadina o bromocriptina. Por otra parte, las investigaciones del grupo de Carlsson también permitieron entender el mecanismo de otros fármacos que podían bloquear los receptores de la dopamina y, por tanto, afectar a transmisión sináptica, o que anulaban selectivamente la captación de otro neurotransmisor, la serotonina. Todo ello condujo al desarrollo y uso de varios medicamentos para el tratamiento de alteraciones psicóticas tan importantes como ciertas depresiones y esquizofrenias.

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