4.1.2.5. Desarrollo del metabolismo de los cuerpos cetónicos.
      Durante la última etapa de la gestación, el feto acumula glucógeno en el cerebro de una forma sustancial, este glucógeno puede dar cuenta del requerimiento urgente de energía que se produce durante el nacimiento. Sin embargo, el glucógeno cerebral se consume rápidamente en las dos primeras horas de vida extrauterina. En la primera hora de vida extrauterina no hay glucosa en la sangre de la rata y en el humano en la primera media hora. Dado que la gluconeogénesis no es plenamente activa hasta las 12 horas de vida la nomoglucemia no se alcanza sino entre el 3-4º día de vida. En estas circunstancias, los requerimientos energéticos del cerebro son suplidos por los cuerpos cetónicos sintetizados por el propio feto a partir de los lípidos lácteos. Por consiguiente, el recien nacido sufre un retraso en la llegada de nutrientes, que comprende desde el momento del parto hasta el establecimiento de la lactancia, período denominado, prelactancia.
    Es conocida la contribución de los cuerpos cetónicos plasmáticos al metabolismo energético del cerebro de neonato, así como a su incorporación a los lípidos cerebrales y aminoácidos. Tanto en la rata como en el hombre, la concentración sanguínea de cuerpos cetónicos es muy baja en el momento del nacimiento (alrededor de 0.2 mM), pero experimenta un fuerte aumento a partir de las primeras horas de vida extrauterina, alcanzando valores de aproximadamente 1-2 mM, a lo largo de la lactancia. El desarrollo de la vía cetogénica en el hígado neonatal junto con el aumento de la disponibilidad de sustratos para la misma son responsables de la alta concentración plasmática de cuerpos cetónicos observados durante la lactancia. En estas circunstancias la concentración de 3-hidroxibutirato es superior a la del acetoacetato, aproximadamente 4 veces . Además, en condiciones de malnutrición neonatal prolongada, dichos valores aumentan en plasma y constituyen el soporte principal del metabolismo oxidativo cerebral.
    El cerebro humano ya es capaz de metabolizar 3-hidroxibutirato entre las 12-21 semanas de gestación. Así, a las 22 semanas de gestación, ya estan presentes la 3-hidroxibutirato deshidrogenasa (EC 1.1.1.30), la 3-cetoácido-CoA transferasa (EC 2.8.3.5) y la acetoacetil-CoA tiolasa (EC 2.3.1.9). Durante el desarrollo postnatal en cerebro humano, los cuerpos cetónicos cubren un 10% de las necesidades energéticas, aunque dicha contribución disminuye más adelante, a medida que se consolida la BHE. Se piensa que los ácidos grasos de cadena media son los principales precursores de los cuerpos cetónicos en estas circunstancias.
        Aproximadamente, un 15% de estos ácidos grasos se utilizarian para la síntesis de cuerpos cetónicos en el hígado, mientras que el resto se oxidaria en los tejidos periféricos.
    En la rata, la actividad de las enzimas encargadas de metabolizar los cuerpos cetónicos, aunque bajas, están ya presentes en el cerebro fetal. El acetoacetato se metaboliza más rapidamente que el 3-hidroxibutirato, indicando que la actividad de la 3-hidroxibutirato deshidrogenasa sería limitante. Posteriormente, aumentan todas las enzimas de la vía, alcanzando un valor máximo de actividad en el día 20 de vida postnatal, para disminuir hasta los niveles del adulto. Dichos cambios son paralelos a la capacidad de los sistemas de transporte de dichas sustancias. Se ha demostrado, que las células aisladas de cerebro de neonato de rata oxidan 3-hidroxibutirato de forma dependiente a su concentración, aproximándose a la saturación a las máximas concentraciones de cuerpos cetónicos circulantes durante la lactancia (2 mM), con una KM similar a la del transportador de la membrana plasmática.
    La regulación hormonal de las enzimas de utilización de cuerpos cetónicos parece estar a cargo, en parte, de las hormonas tiroideas. Por otro lado, parece ser que el aumento en las actividades tras el nacimiento se podría deber a la inducción por los propios sustratos, la cual no sucede, sin embargo, en el cerebro adulto. Por otra parte, la actividad de la enzima acetoacetil-CoA sintetasa, de localización citosólica, es más alta en el neonato de rata que en el adulto, hecho que sugiere que la síntesis de lípidos a partir de acetoacetato puede ocurrir directamente en el citosol.
    Una vez dentro de la célula cerebral, los cuerpos cetónicos tienen dos destinos fundamentales: la oxidación y la síntesis de ácidos grasos y colesterol. Secundariamente, pueden ser precursores de acetilcolina y de aminoácidos (Thurston, 1985). En condiciones normales, el 3-hidroxibutirato y la glucosa no son metabolizados en la misma proporción en todas las zonas del cerebro.
    Las actividades de las enzimas implicadas en el metabolismo de los cuerpos cetónicos están presentes tanto en neuronas, como en astrocitos y en oligodendroglía. Sorprendentemente, los astrocitos muestran las actividades máximas de 3-oxoácido-CoA transferasa y la acetoacetil-CoA tiolasa durante el desarrollo. La utilización de cultivos primarios ha puesto de manifiesto que los cuerpos cetónicos pueden metabolizarse tanto en neuronas, como en astrocitos y en oligodendrocitos. En las tres poblaciones celulares los cuerpos cetónicos sirven de fuente de energía y esqueletos carbonados. De todas maneras, la síntesis de colesterol en oligodendrocitos es mayor que en astrocitos, siendo el acetoacetato mejor precursor que la glucosa, tanto para la síntesis de colesterol como para la de ácidos grasos. Asimismo, los oligodendrocitos y las neuronas oxidan más rápidamente cuerpos cetónicos que los astrocitos. Por último, la síntesis de lípidos a partir de acetoacetato es ligeramente mayor en neuronas que en astrocitos, prefiriéndose al acetoacetato sobre la glucosa. Parece, por lo tanto que la utilización de cuerpos cetónicos es menor en astrocitos que en neuronas u oligodendrocitos.
    Las enzimas encargadas del metabolismo de los cuerpos cetónicos se hallan presentes en todas las poblaciones celulares estudiadas. No obstante, se ha descrito que la actividad de la acetoacetil-CoA sintetasa es mayor en oligodendrocitos, lo que indica un papel predominante de dichas células en la síntesis de lípidos y, especialmente, de colesterol. Sin embargo, los trabajos existentes no apoyan de modo concluyente una relación directa entre la síntesis de colesterol a partir de cuerpos cetónicos y mielinización. A pesar de ello, estos resultados no contradicen la hipótesis que sugiere que los cuerpos cetónicos se utilizan, fundamentalmente in vivo  en las células de la glía.
        Durante la última etapa de la gestación, el feto acumula glucógeno en el cerebro en forma considerable, el cual puede hacer frente al requerimiento urgente de energía que se produce durante el nacimiento. Sin embargo, el glucógeno cerebral se consume rápidamente en las dos primeras horas de vida extrauterina. En la primera hora de vida extrauterina (en ratas) y en la primera media hora (humanos) no hay glucosa en la sangre. Dado que la gluconeogénesis no es plenamente activa hasta las 12 horas de vida la normoglucemia no se alcanza sino entre el 3-4to día de vida. En estas circunstancias, los requerimientos energéticos del cerebro son suplidos por los cuerpos cetónicos sintetizados por el propio feto a partir de los lípidos provenientes de la leche.
    Es conocida la contribución de los cuerpos cetónicos plasmáticos al metabolismo energético del cerebro del neonato, así como su incorporación a los lípidos cerebrales y aminoácidos. Tanto en la rata como en el hombre, la concentración sanguínea de cuerpos cetónicos es muy baja en el momento del nacimiento (alrededor de 0.2 mM), pero experimenta un fuerte aumento a partir de las primeras horas de vida, alcanzando valores de aproximadamente 1-2 mM, a lo largo de la lactancia. El desarrollo de la vía cetogénica en el hígado neonatal junto con el aumento de la disponibilidad de sustratos para la misma, son responsables de la alta concentración plasmática de cuerpos cetónicos observados durante la lactancia. En estas circunstancias la concentración de 3-hidroxibutirato es superior (en 4 veces) a la del acetoacetato. Además, en condiciones de malnutrición neonatal prolongada, dichos valores aumentan en plasma y constituyen el soporte principal del metabolismo oxidativo cerebral.
    El cerebro humano ya es capaz de metabolizar 3-hidroxibutirato entre las 12-21 semanas de gestación. Así, a las 22 semanas de gestación, ya están presentes la 3-hidroxibutirato deshidrogenasa, la 3-cetoácido-CoA transferasa y la acetoacetil-CoA tiolasa. Durante el desarrollo postnatal en cerebro humano, los cuerpos cetónicos cubren un 10% de las necesidades energéticas, aunque dicha contribución disminuye más adelante, a medida que se consolida la BHE. Se piensa que los ácidos grasos de cadena media son los principales precursores de los cuerpos cetónicos en estas circunstancias.
   Aproximadamente, un 15% de estos ácidos grasos se utilizarían para la síntesis de cuerpos cetónicos en el hígado, mientras que el resto se oxidaría en los tejidos periféricos.
    En la rata, la actividad de las enzimas encargadas de metabolizar los cuerpos cetónicos, aunque bajas, están ya presentes en el cerebro fetal. El acetoacetato se metaboliza más rápidamente que el 3-hidroxibutirato, indicando que la actividad de la 3-hidroxibutirato deshidrogenasa sería limitante. Posteriormente, aumentan todas las enzimas de la vía, alcanzando un valor máximo de actividad en el día 20 de vida postnatal, para disminuir hasta los niveles del adulto. Dichos cambios son paralelos a la capacidad de los sistemas de transporte de dichas sustancias. Se ha demostrado, que las células aisladas de cerebro de neonato de rata oxidan 3-hidroxibutirato de forma dependiente a su concentración, aproximándose a la saturación a las máximas concentraciones de cuerpos cetónicos circulantes durante la lactancia (2 mM), con una constante de afinidad (Km) similar a la del transportador de la membrana plasmática.
    La regulación hormonal de las enzimas de utilización de cuerpos cetónicos parece estar a cargo, en parte, de las hormonas tiroideas. Por otra parte, la actividad de la enzima acetoacetil-CoA sintetasa, de localización citosólica, es más alta en el neonato de rata que en el adulto, hecho que sugiere que la síntesis de lípidos a partir de acetoacetato puede ocurrir directamente en el citosol.
    Una vez dentro de la célula cerebral, los cuerpos cetónicos tienen dos destinos fundamentales: la oxidación y la síntesis de ácidos grasos y colesterol, y secundariamente, pueden ser precursores de acetilcolina y de aminoácidos. En condiciones normales, el 3-hidroxibutirato y la glucosa no son metabolizados en la misma proporción en todas las zonas del cerebro.
    Las actividades de las enzimas implicadas en el metabolismo de los cuerpos cetónicos están presentes tanto en neuronas, como en astrocitos y en oligodendroglia. Sorprendentemente, los astrocitos muestran las actividades máximas de 3-oxoácido-CoA transferasa y la acetoacetil-CoA tiolasa durante el desarrollo. La utilización de cultivos primarios ha puesto de manifiesto que los cuerpos cetónicos pueden metabolizarse tanto en neuronas, como en astrocitos y en oligodendrocitos, donde sirven de fuente de energía y esqueletos carbonados. De todas maneras, la síntesis de colesterol en oligodendrocitos es mayor que en astrocitos, siendo el acetoacetato mejor precursor que la glucosa, tanto para la síntesis de colesterol como para la de ácidos grasos. Asimismo, los oligodendrocitos y las neuronas oxidan más rápidamente cuerpos cetónicos que los astrocitos. Por último, la síntesis de lípidos a partir de acetoacetato es ligeramente mayor en neuronas que en astrocitos, prefiriéndose al acetoacetato sobre la glucosa. Parece, por lo tanto que la utilización de cuerpos cetónicos es menor en astrocitos que en neuronas u otras células gliales.
    Las enzimas encargadas del metabolismo de los cuerpos cetónicos se hallan presentes en todas las poblaciones celulares estudiadas, no obstante, se ha descripto que la actividad de la acetoacetil-CoA sintetasa es mayor en oligodendrocitos, lo que indica un papel predominante de dichas células en la síntesis de lípidos y, especialmente, de colesterol.

    La hipoglucemia se define como el descenso de los niveles sanguíneos de glucosa (azúcar simple) por debajo de dos desviaciones estándar en relación con los valores medios de una población sana. Niveles de glucemia de 40 mg/dl (=2,2 mmol/L) son el valor correspondiente a tres desviaciones estándar por debajo de la media poblacional. Los mecanismos de defensa ante una hipoglucemia se ponen en marcha con niveles de glucemia de 60 mg/dl.
        Todos los tejidos del organismo utilizan la glucosa como fuente de energía. El sistema nervioso central del niño utiliza la glucosa como nutriente esencial. Las necesidades de glucosa en el niños son superiores que en otras edades, debido a la desproporción que existe entre el tamaño de su cerebro y el resto del cuerpo. Las reservas de glucosa del organismo del niño son también inferiores a las del adulto. Ambos factores (desproporción cabeza-cuerpo y menor reserva de glucosa) modifican las necesidades de glucosa del niño en relación con una persona adulta, siendo en el niño de 2 a 4 veces mayores que en el adulto. Ante situaciones de déficit de glucosa, el cerebro del niño puede utilizar fuentes alternativas de energía, como son los cuerpos cetónicos y los ácidos grasos libres. El niño produce cuerpos cetónicos con mayor velocidad que el adulto, ventaja para preservar su cerebro ante situaciones de hipoglucemia, ya que son un combustible alternativo para el cerebro.
    La hipoglucemia se define como el descenso de los niveles sanguíneos de glucosa (azúcar simple) por debajo de dos desviaciones estándar en relación con los valores medios de una población sana. Niveles de glucemia de 40 mg/dl (=2,2 mmol/L) son el valor correspondiente a tres desviaciones estándar por debajo de la media poblacional. Los mecanismos de defensa ante una hipoglucemia se ponen en marcha con niveles de glucemia de 60 mg/dl.
            Todos los tejidos del organismo utilizan la glucosa como fuente de energía. El sistema nervioso central del niño utiliza la glucosa como nutriente esencial. Las necesidades de glucosa en el niños son superiores que en otras edades, debido a la desproporción que existe entre el tamaño de su cerebro y el resto del cuerpo. Las reservas de glucosa del organismo del niño son también inferiores a las del adulto. Ambos factores (desproporción cabeza-cuerpo y menor reserva de glucosa) modifican las necesidades de glucosa del niño en relación con una persona adulta, siendo en el niño de 2 a 4 veces mayores que en el adulto. Ante situaciones de déficit de glucosa, el cerebro del niño puede utilizar fuentes alternativas de energía, como son los cuerpos cetónicos y los ácidos grasos libres. El niño produce cuerpos cetónicos con mayor velocidad que el adulto, ventaja para preservar su cerebro ante situaciones de hipoglucemia, ya que son un combustible alternativo para el cerebro.
    La incidencia de hipoglucemia es del 16 de cada recién nacidos vivos en el conjunto de niños prematuros y recién nacidos de bajo peso para la edad gestacional y del 4 de cada 1000 lactantes y en niños durante la primera etapa de su infancia.
     Existen cuatro circunstancias en las que se puede producir hipoglucemia:

    Las causas que pueden producir hipoglucemia varían según la edad del niño. En el periodo neonatal la hipoglucemia suele ser en la mayor parte de los casos de origen transitorio y suele originarse por disminución de la producción de glucosa o por aumento de la utilización de la misma, como ocurre en prematuros, recién nacidos con bajo peso para la edad gestacional, hijos de madres diabéticas, y trastornos que producen sufrimiento fetal. Si la hipoglucemia es persistente durante el periodo neonatal y/o el periodo de lactancia puede ser debida a exceso de producción de insulina, déficit de hormonas hipofisarias o deficiencias genéticas de enzimas que intervienen en los procesos de producción de glucosa.
    Las hormonas responsables del mantenimiento de los niveles sanguíneos de glucosa dentro de la normalidad son, la insulina, el glucagón, el cortisol, la adrenalina y noradrenalina y la hormona de crecimiento. Ante una hipoglucemia aguda el organismo responde disminuyendo la secreción de insulina y aumentando la secreción de glucagón, adrenalina y noradrenalina. Si la hipoglucemia persiste debe también de aumentar la secreción de hormona de crecimiento y de cortisol para mantener los niveles de glucosa en la sangre. La hipoglucemia puede constituir el único síntoma en un recién nacido que sea deficitario en hormona de crecimiento, ya que es una hormona que tiene otras muchas funciones además de la promoción del crecimiento, y de hecho el retraso de crecimiento no se manifiesta hasta el año y medio o dos años de vida del niño.
    En niños de 2 a 5 años la causa más frecuente de hipoglucemia es la hipoglucemia cetósica simple. Estos niños presentan abundantes cuerpos cetónicos ("acetona") en la orina en incluso aliento con olor a manzana producido por la presencia en el aire espirado de "acetona". Generalmente la hipoglucemia sucede cuando el niño ayuna durante tiempo mas prolongado a lo habitual (en muchas ocasiones el retraso en la hora de su desayuno puede originarla). Su origen no está muy claro aunque se cree que puede ser por deficiencia de un aminoácido (alanina) que se utiliza en la producción de glucosa en el hígado (neoglucogénesis). Son niños generalmente delgados y con poca masa muscular, que es de dónde se obtiene este aminoácido (alanina) cuyos niveles sanguíneos son bajos en estos niños.
    Cualquier situación de estrés puede causar hipoglucemia tanto en niños sanos como en niños afectos de enfermedades que predisponen a la hipoglucemia, en estos últimos con mayor intensidad. Constituyen situaciones de estrés: heridas por accidentes, infecciones, vómitos, alimentación no adecuada, actividad física extrema y estrés emocional.


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