4.1.2. Metabolismo energético cerebral.4.1.2.1. Desarrollo de la glucolisis en cerebro.
En la rata y el ratón, cuyo desarrollo nervioso es postnatal, las enzimas glucolíticas tienen la misma actividad en cerebro fetal y neonatal temprano. El aumento de actividades de las enzimas comienza el día 5 postnatal. Las enzimas de la glucolisis hexoquinasa, fosfofructoquinasa, aldolasa y piruvato quinasa, alcanzan sus actividades máximas en el día 20 y permanecen constantes en el adulto. Este hecho demuestra que la inducción de las enzimas de la glucolisis es coordinada. Sin embargo, sucede en momentos distintos en las diversas regiones del cerebro, reflejo de la heterogeneidad y compartimentación funcional del tejido. Paralelamente a las enzimas glucolíticas, aumenta la actividad citocromo oxidasa y succinato deshidrogenasa, lo que indica que la capacidad oxidativa está, asimismo, incrementada.
En el hombre, el aumento de la actividad de las enzimas de la glucolisis sucede en el período prenatal, desde la semana décima de gestación hasta las 40 semanas de vida postnatal. Se ha demostrado que en cerebro fetal humano, la glucolisis es la principal vía de metabolización de la glucosa. Sin embargo, la medida de la incorporación de lactato radiactivo en glucosa durante el desarrollo, indica que durante los primeros días de vida, la incorporación del lactato a glucosa es superior a la del adulto, convirtiendose el lactato, en este período, en el principal sustrato gluconeogénico.
El control del metabolismo oxidativo se lleva a cabo gracias a hormonas específicas que actuan sobre la síntesis de las enzimas, así como por una regulación por metabolitos. Entre las enzimas de la glucolisis, la fosfofructoquinasa (EC 2.7.1.11) y la hexoquinasa (EC 2.7.1.1) son reguladoras, y en cerebro de rata, están controladas por la concentración de ATP que decrece conforme aumenta el flujo glucolítico. Se ha encontrado en cultivos de astrocitos, que un 80% de la actividad de la hexoquinasa es citosólica, esto es compatible con el alto contenido en glucógeno y con la baja dependencia de estas células a la glucosa externa. La fosfofructoquinasa se inhibe por citrato, que en el neonato tiene concentraciones de 2 a 4 veces superiores a las del cerebro adulto. Por otro lado, la diferenciación de los neuroblastos coincide con el desarrollo de las isoenzimas de fosfofructoquinasa, piruvato quinasa y enolasa.
El glicerol-3-fosfato generado a partir de intermediarios glucolíticos, se sintetiza mediante la glicerol-3-fosfato deshidrogenasa y transporta equivalentes reducidos desde NADH citoplasmático, generado en la glucolísis, hasta la mitocondria. La glicerol-3-fosfato deshidrogenasa es característica en la diferenciación de oligodendrocitos, aumentando durante el desarrollo in vitro. Dicho incremento se previene por la presencia de suero en el medio de cultivo.
Los astrocitos contienen la mayoria del glucógeno almacenado en el cerebro. La glucogenólisis tiene lugar in vitro activada por la noradrenalina, K+ y peptido intestinal vasoactivo (VIP). Sin embargo, el destino de la glucosa procedente del glucógeno no esta aún claro. Se ha encontrado actividad de glucosa-6-fosfatasa (G6Pasa) (EC 3.1.3.9) en el cerebro y se ha demostrado que es exclusivamente astrocítica, aunque no todos los astrocitos expresan la enzima. Recientemente se ha descrito la expresión de esta proteína in vivo en astrocitos humanos. Asimismo, se ha observado la disminución de 2-deoxi-D-glucosa marcada, un homólogo de la glucosa no metabolizable, debida, posiblemente, a la presencia de la glucosa-6-fosfatasa en el cerebro.El cerebro utiliza aproximadamente el 20% de la glucosa total metabolizada, principalmente a través de la glucolisis acoplada al ciclo de los ácidos tricarboxílicos y al ciclo de las pentosas fosfato. Una gran proporción de la glucosa consumida por el ciclo de los ácidos tricarboxílicos es para la producción de energía. La vía de las pentosas fosfato, por otro lado, suministra sustratos esenciales, dependiendo del estado de desarrollo o de la región del cerebro. Así, el ciclo de las pentosas fosfato tiene dos productos principales, la ribosa-5-fosfato que puede ser usada para la biosíntesis de nucleóticos y ácidos nucleicos, y el NADPH que es usado en la síntesis de ácidos grasos y colesterol, reacciones de hidroxilación de neurotransmisores, detoxificación de peróxidos de hidrógeno, así como en el mantenimiento del glutation en su forma reducida. El desarrollo de la actividad de las enzimas del ciclo de las pentosas fosfato difiere notablemente del desarrollo de las enzimas de la glucolisis y del ciclo de los ácidos tricarboxílicos. Tanto en cerebro de rata como en el de ratón, la actividad de las enzimas glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (EC 1.1.1.49), 6-fosfo-D-gluconato deshidrogenasa (EC 1.1.1.43), D-ribosa-5-fosfato isomerasa (EC 5.3.1.6) y D-ribulosa-5-fosfato isomerasa (EC 5.1.3.1) se induce momentos antes del nacimiento, permaneciendo constantes durante la lactancia y disminuyendo posteriormente. Se piensa que, en el cerebro adulto, la utilización de glucosa a través del ciclo de las pentosas fosfato es muy bajo, tanto en humanos (1%) como en la rata (1-3%).
Por mucho tiempo se ha creído que la glucosa es el sustrato energético obligatorio para el cerebro, que se oxida completamente a CO2 y H2O, y que el metabolismo energético del cerebro a menudo se considera que refleja predominantemente o casi exclusivamente el metabolismo energético neuronal. Sin embargo, en la actualidad está claro que otro tipo de células, las que conforman la denominada neuroglia y las células que recubren los vasos sanguíneos (células endoteliales), no sólo consumen energía, sino que además pueden jugar un rol activo en el flujo de los sustratos energéticos hacia las neuronas.
Los astrocitos son células con aspecto estrellado que forman parte de la neuroglia, y entre otras importantes funciones, mantienen la homeostasis del K+ extracelular, y aseguran la recaptación de los neurotransmisores para que el impulso nervioso cese.
Observaciones in vitro indican que la utilización de glucosa ocurre cerca de los sitios sinápticos (donde termina el axón y el pie neuronal), no en el cuerpo de la neurona, y los astrocitos son las células más probables donde ocurre la captación de glucosa.
Estudios in vitro indican que el lactato es cuantitativamente el principal intermediario metabólico liberado por los astrocitos, a una velocidad de 15-30 nmol/mg de prot x min. Esta velocidad se correlaciona bien con la velocidad de captura de glucosa por la materia gris o por astrocitos en cultivo, la cual es de entre 5 y 15 nmol/mg prot x min. No liberan glucosa en cultivo, aún cuando la glucosa está ausente del medio.
En el cerebro el glucógeno se almacena principalmente en los astrocitos y aunque los niveles son bajos, comparados con el hígado y el músculo, la tasa de recambio (turnover) es muy rápida, y sus niveles están estrechamente acoplados a la actividad sináptica. Por ejemplo, durante la anestesia, los niveles de glucógeno aumentan abruptamente y los astrocitos que se hallan en áreas donde la actividad neuronal está disminuida o ausente, como consecuencia de alguna injuria, también contienen altas cantidades de glucógeno. Esto ocurre porque disminuye la actividad neuronal, entonces el glucógeno permanece almacenado, no se utiliza.
El péptido intestinal vasoactivo (VIP) y la norepinefrina (NE) promueven la glucogenólisis en los astrocitos, en una forma dependiente del tiempo y de la concentración. Parece que el glucógeno astrocitario representa un "buffer metabólico", bajo el control dinámico de la actividad neuronal.
En el cerebro coexisten muchos tipos de células que permiten un funcionamiento adecuado de un tejido tan complejo, pero básicamente podemos decir que un 20% del total de células son neuronas y el 80% restante corresponde a células denominadas gliales, de las que existen varios tipos diferentes.
A pesar de que el cerebro humano constituye el 2% del peso corporal, los procesos que consumen energía para asegurar su funcionamiento, dan cuenta del 25% del total de la glucosa utilizada en el cuerpo y casi del 20% del consumo de O2 de todo el organismo, es decir cerca de 160Umol/100 g de peso de tejido cerebral. Con un flujo global de 57 ml/100 g/min, el cerebro extrae aproximadamente el 50% del oxígeno y 10% de glucosa de la sangre arterial. Por lo tanto, la utilización de glucosa por parte del cerebro, estimada por mediciones de la diferencia entre sangre arterial y venosa, es de 31 mmol/100 g/min. Como el consumo de oxígeno es prácticamente igual a la producción de CO2, el cociente respiratorio (RQ) es cercano a 1, indicando que los carbohidratos son los sustratos utilizados para el metabolismo oxidativo. Dada una estequiometría teórica de 6 mmol de oxígeno consumidos por cada mmol de glucosa, la utilización de glucosa por parte del cerebro sería en teoría de 26.6 mmol/100g/min. Sin embargo, como se indicó anteriormente, la utilización de glucosa medida es de 31 mmol/100 g/min, lo que indica que un exceso de 4.4 mmol/100 g/min de glucosa sigue otros destinos metabólicos.
El cerebro puede tanto oxidar carbohidratos (CHO) en forma de glucosa o lípidos en la forma de cuerpos cetónicos.El glucógeno se almacena en los astrocitos
El glucógeno es la reserva única y más importante de energía en el cerebro, y se localiza en los astrocitos.
En comparación con el contenido en el hígado y el músculo, la cantidad de glucógeno en el cerebro es muy pequeña (100 y 10 veces inferior respectivamente). Por lo tanto difícilmente el cerebro pueda ser considerado un órgano de reserva de glucógeno, y entonces debe ser visto como proveedor de un buffer metabólico durante la actividad fisiológica.El metabolismo del glucógeno está acoplado a la actividad neuronal
El recambio (turnover) de glucógeno en el cerebro es extremadamente rápido, y los niveles de glucógeno son finamente coordinados por la actividad sináptica. Por ejemplo, durante una anestesia general, una condición en la cual la actividad neuronal sináptica se encuentra marcadamente atenuada, los niveles de glucógeno se elevan abruptamente. Interesantemente, sin embargo, el contenido de glucógeno de astrocitos en cultivo no se incrementa por anestesia general; esta observación indica que la acción general de los anestésicos sobre el glucógeno de los astrocitos in vivo es debida a la inhibición de la actividad neuronal, poniendo de relieve la existencia de un estrecho acoplamiento entre la actividad sináptica y el glucógeno astrocitario.
Entonces cuando hay daño cerebral por heridas o injurias, la actividad sináptica disminuye o se encuentra ausente, por lo tanto los astrocitos de esa zona contienen altas cantidades de glucógeno.
Por ejemplo, en la enfermedad de Alzheimer (EA), investigaciones realizadas en la década de los años ochenta, han demostrado que el turnover de glucosa se halla dramáticamente disminuido en esos pacientes.
Esta reducción del metabolismo de la glucosa cerebral es progresivo con la edad, se acentúa al inicio de los síntomas de la enfermedad y se agrava en fases avanzadas del proceso neurodegenerativo. La reducción oscila entre un 19% en casos leves y un 40% en casos severos, reflejando un paralelismo entre el grado de deterioro cognitivo y el déficit metabólico de glucosa. Esta alteración metabólica contribuye de forma considerable al fracaso en la síntesis de diversos neurotransmisores, como acetilcolina, serotonina y noradrenalina. De hecho la síntesis de acetilcolina se afecta de modo particular debido a que requiere acetil-CoA, un factor derivado enteramente de la glucólisis cerebral. Como los niveles de glucosa periférica en la EA tienden a ser normales, se supone la existencia de un deterioro parcial del transporte de glucosa a nivel de la barrera hematoencefálica (BHE). Se han planteado varias razones por las cuales puede producirse un fracaso del metabolismo de la glucosa en esta enfermedad: 1- las alteraciones de los capilares sanguíneos pueden contribuir a disfunciones hemodinámicas que remueven la glucosa de la capa libre de células o evitan la entrada de glucosa en esta lámina fluida esencial para su ulterior transporte al tejido cerebral; 2- una alteración en el transportador de glucosa GLUT-1 en las células endoteliales de la barrera hematoencefálica y un deterioro parcial del transportador de glucosa GLUT-3, que introduce la glucosa en las neuronas, podrían contribuir definitivamente a disminuir el metabolismo glucídico cerebral; 3- una reducción de la enzima hexokinasa, que cataliza la reacción de fosforilación de la glucosa a glucosa-6-fosfato durante la glucólisis, ha sido detectada en la EA. Después de la conversión a glucosa-6-fosfato, la glucólisis continúa produciendo piruvato, que entra en las mitocondrias y es convertido en acetil-CoA por el complejo enzimático de la piruvato deshidrogenasa, generando por último compuestos de fosfato ricos en energía que producen ATP. Sin embargo, la producción de acetilcolina y acetil-CoA pueden verse afectados porque la actividad piruvato deshidrogenasa se halla reducida en la EA; 4- una amenaza adicional al metabolismo de la glucosa cerebral en la EA proviene del daño presente en el ADN mitocondrial que contribuye a la formación de radicales libres, con la consecuente pérdida energética derivada de la fosforilación oxidativa; 5- un obstáculo final para el metabolismo de la glucosa cerebral en la EA podría proceder de la desensibilización de los receptores neuronales de insulina, con una reducción en la actividad de enzimas críticas en la glucólisis cerebral y la consiguiente disminución de energía producida. Todas las evidencias parecen sugerir que en la EA se produce un deterioro metabólico cerebral por disminución del metabolismo energético.Algunos neurotransmisores regulan el metabolismo del glucógeno en los astrocitos
Los niveles de glucógeno en los astrocitos se encuentran estrechamente regulados por varios neurotransmisores.
Algunos neurotransmisores monoamina como la noradrenalina, serotonina e histamina, son glucogenolíticos en el cerebro, además de ciertos péptidos, como el péptido intestinal vasoactivo (VIP), la adenosina y el ATP.
Los efectos de todos estos neurotransmisores están mediados por receptores específicos acoplados a vías de señalización intracelular.
No está claro si las unidades glucosil movilizadas a través de la glucogenólisis son utilizadas por los astrocitos para satisfacer sus propias demandas o si son metabolizadas a otra sustancia como lactato el cual es luego liberado para ser usado por las neuronas. Al parecer, la glucosa no es liberada por los astrocitos luego de la glucogenólisis, y evidencia in vitro sugiere que el lactato podría ser el intermediario metabólico producido a través de la glucogenólisis y exportado desde los astrocitos hacia las neuronas.
Observaciones experimentales muestran que señales neuronales (por ejemplo ciertos neurotransmisores), pueden ejercer sobre los astrocitos efectos metabólicos mediados por receptores, de una manera similar a como lo hacen las hormonas periféricas con sus células target o blanco. Sin embargo, la acción de este tipo de neurotransmisores está especificado temporalmente y restringida espacialmente a áreas activadas.
Estos estudios indican que la activación fisiológica de circuitos neuronales específicos, resultan en la movilización de reservas de glucógeno glial.
En conclusión, los astrocitos cumplen un rol crítico en la utilización de la glucosa acoplada a la transmisión sináptica excitatoria, ya que cuando se producen este tipo de sinapsis, se libera el neurotransmisor glutamato, el cual es rápidamente removido del espacio extracelular por un sistema de captura mediado por transportadores, para que la transmisión del impulso nervioso pueda finalizar. Son los astrocitos los que captan el glutamato junto con iones Na+ (proporción 1:3), pero al mismo tiempo entra al astrocito 1 molécula de glucosa, que se utiliza para realizar glucólisis, obteniendo 2 ATP y liberándose 2 moléculas de lactato que son captadas y consumidas por las neuronas para producir 18 ATP por fosforilación oxidativa.
Estudios in vitro e in vivo indican que la estimulación fisiológica de una región dada del cerebro, gatilla una activación rápida de la glucogenólisis (exclusivamente astrocitaria), y de la glucólisis, lo cual a su vez resulta en la liberación de lactato.Indudablemente muchas preguntas permanecen a la espera de respuestas que vendrán de la mano de futuras investigaciones. Por ejemplo: ¿cuáles son los mecanismos moleculares de acoplamiento entre la activación neuronal y la glucólisis astrocitaria? ¿Cuál es el rol de otros sustratos metabólicos, como citrato, a-cetoglutarato o malato, que se ha demostrado que son liberados desde los astrocitos hacia las neuronas? La glucólisis y la fosforilación oxidativa no están estrictamente compartimentados entre los astrocitos y las neuronas, respectivamente. Claramente algo de oxidación de glucosa ocurre en los astrocitos, y una liberación moderada de lactato puede ser demostrada en neuronas en cultivo; los mecanismos que regulan la actividad relativa de estos dos caminos metabólicos en neuronas y astrocitos aún necesitan ser dilucidados.
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