Se ha sugerido que la utilización de lactato por el cerebro, incluso
a altas concentraciones plasmáticas, está limitado por el
transportador de monocarboxilatos a través de la barrera hematoencefálica
(BHE), cuya KM es relativamente
baja (3 mM). No obstante, la permeabilidad de la BHE al lactato durante
las tres primeras semanas de vida es mucho mayor que en el adulto. Es más,
hay evidencias de que el transporte de lactato a través de la BHE
aumenta considerablemente cuando el pH sanguíneo disminuye, como
ocurre en el recien nacido, por lo que, el cerebro puede dar cuenta de
este metabolito rápidamente durante la prelactancia.
Estudios realizados in vitro en los que la concentración del lactato es aproximadamente la fisiológica durante el período de la prelactancia (8-12 mM), han demostrado que la principal vía de utilización de este sustrato es la vía oxidativa, tanto en cortes, en células aisladas de cerebro o en cultivos primarios de neuronas y astrocitos.
El lactato se transforma en piruvato a través de la reacción catalizada por la lactato deshidrogenasa (LDH) (EC 1.1.1.27). El piruvato atraviesa la membrana mitocondrial utilizando el transportador de monocarboxilatos y se convierte en acetil-CoA mediante el complejo piruvato deshidrogenasa, liberando CO2. El acetil-CoA se incorpora en el ciclo de los ácidos tricarboxílicos, por lo que los carbonos procedentes del lactato pueden también incorporarse en CO2 en las reacciones catalizadas por la isocitrato deshidrogenasa-NAD, el complejo a-cetoglutarato deshidrogenasa y la glutamato descarboxilasa (GAD) (EC 4.1.1.15), ésta ultima en el ciclo del GABA. La actividad de estas enzimas en el cerebro de rata recien nacida son bajas con respecto al adulto, al igual que las enzimas glucolíticas.
Otra vía importante de utilización de lactato, aunque cuantitativamente menor que la oxidativa, es la síntesis de lípidos. Tanto en cortes como en células aisladas, el lactato se incorpora a lípidos, aunque a la mitad, aproximadamente, de la velocidad con que se incorpora a CO2. El lactato se incorpora a lípidos mediante su transformación en acetil-CoA, el cual sale de la mitocondria utilizando cualquiera de las vías de transferencia hacia el citosol supuestamente citrato y N-acetil-L-aspartato. Una vez en el citosol, se transforma en ácidos grasos o colesterol.
En cuanto a las isoenzimas de la lactato deshidrogenasa, en el cerebro fetal predomina la tipo M y en el maduro la tipo H. La actividad de la lactato deshidrogenasa es significativamente inferior en neuronas y astrocitos que en oligodendrocitos. En astrocitos en cultivo de 10 días la actividad era 0.6 veces la de un homogenado de cerebro de rata de la misma edad, esta relación disminuye hasta 0.2 en astrocitos de 120 días. La actividad de la lactato deshidrogenasa es de al menos, un orden de magnitud mayor en astrocitos que en oligodendrocitos en cultivo. En los oligodendrocitos, la actividad aumenta con el desarrollo in vitro, con independencia de la presencia de suero en el medio. También se ha encontrado actividad de la lactato deshidrogenasa en mielina aislada de ratas de distintas edades. Así, la lactato deshidrogenasa podría usarse como un marcador del citoplasma de oligodendrocitos en fracciones de mielina.
De hecho algunos estudios in vitro indican que el lactato y el piruvato son sustratos adecuados para ser utilizados por el tejidos cerebral; el lactato es cuantitativamente el principal intermediario metabólico liberado por los astrocitos en cultivo, a una velocidad de 15-30 nmol/mg prot/min. Otros intermediarios liberados cuantitativamente menos relevantes son el piruvato (10 veces menos que el lactato), el a-cetoglutarato, el citrato y el malato.
Se ha demostrado también que las neuronas son capaces de tomar lactato liberado por los astrocitos, y que la producción de lactato aumenta al estimular a los astrocitos en cultivo, con el neurotransmisor glutamato, el principal neurotransmisor excitatorio del sistema nervioso, que estimula la glucólisis en los astrocitos. Finalmente, existe evidencia acerca de que las neuronas en cultivo, poseen un sistema de transportadores específicos y saturables para lactato.
Por lo tanto se puede plantear un modelo metabólico en el cual existe una compartimentalización metabólica: la glucosa tomada de los capilares sanguíneos por los astrocitos se metaboliza glucolíticamente en los mismos, generando lactato, el cual es liberado al espacio extracelular para ser utilizado por las neuronas.
Estudios realizados en la retina de abejas y de cobayos, han corroborado la existencia de estos flujos metabólicos entre un tipo de células gliales propias de la retina (células de Müller), y las neuronas fotorreceptoras. Además se ha observado la liberación de productos de la glucólisis por parte de estas células gliales. En particular en la retina de abeja, liberan alanina, producida por transaminación del piruvato, la cual es capturada por las neuronas fotorreceptoras, y luego de una nueva reconversión a piruvato, puede entrar al ciclo de los ácidos tricarboxílicos para producir ATP por fosforilación oxidativa.
A pesar de que el lactato plasmático no puede sustituir completamente a la glucosa como sustrato metabólico para el cerebro por su limitada permeabilidad para atravesar la barrera hemato-encefálica, el lactato formado en el cerebro (a través de la glucólisis en astrocitos activada por glutamato), puede cubrir las necesidades energéticas de las neuronas.
El lactato, luego de la conversión en piruvato por la LDH (lactato deshidrogenasa), puede proveer 18 ATP a través de la fosforilación oxidativa.
