5. Sistemas de neurotransmisores centrales y comportamiento.
    Las neuronas se comunican entre sí por medio un lenguaje químico llamado neurotransmisión; que se lleva a cabo en una estructura anatómica bien definida, la sinapsis. Las piezas esenciales de esa comunicación son los neurotransmisores y se caracterizan por hallarse presentes en el sistema nervioso central, poseer sus propios mecanismos de síntesis, almacenamiento, degradación, recaptura e inactivación, y receptores específicos susceptibles de ser bloqueados por fármacos. Los neurotransmisores son sintetizados mediante enzimas y luego almacenados en células especializadas, las que a menudo se hallan restringidas a zonas específicas del sistema nervioso central. Tras la llegada del impulso nervioso, la membrana se despolariza y se produce liberación de neurotransmisores secundaria a la entrada de Ca++. Una vez liberados a la hendidura sináptica, interaccionan a nivel postsináptico con receptores específicos que generan una señal celular.

5.1. Sistema de aminoácidos neurotransmisores.
    Al menos cuatro aminoácidos se han identificado como posibles neurotransmisores: Aspartato, GABA, Glicina y Glutamato. Debido a que los aminoácidos forman parte de las actividades metabólicas de las células, muchos autores se resisten a aceptar que estos puedan funcionar como neurotransmisores específicos. Una teoría conciliadora supone que el aminoácido usado como neurotranamisor puede ser separado del aquél que es utilizado en el metabolismo general, para ser incluido en las vesículas y posteriormente liberado en el espacio sináptico.

5.1.1. Aminoácidos exitadores (glutamato y aspartato)
    EL L-glutamato es el mayor neurotransmisor excitatorio en el Sistema Nervioso Central. Está involucrado en funciones cognitivas altas. Por tanto, un desequilibrio en sus acciones puede llevar a procesos excitotóxicos que contribuyen a una gran variedad de condiciones neurodegenerativas. El L-Aspartato actualmente no se le reconoce su papel como neurotransmisor pues no se han encontrado receptorers específicos en neuronas postsinápticas.

Concentraciones del glutamato: En condiciones de reposo, la concentración de glutamato en el espacio extracelular es de un micromol, en el citoplasma presináptico es de diez milimoles y en las vesículas de almacenamiento es de cien milimoles. El gradiente entre el espacio extracelular y el citoplasma presináptico es sostenido por un mecanismo sodio dependiente. El gradiente entre las vesículas de almacenamiento y el citoplasma celular depende de una bomba ATPasa.

Receptores para glutamato y Fármacos relacionados

Receptores NMDA (N-metil-D-Aspartato)

Son receptores Ionotrópicos cuyo agonista es el NMDA. La sobreactivación de los receptores NMDA puede causar daño por exitotoxicidad. La activación de estos receptores abren el canal de Calcio. En una sobreestimulación, el Calcio puede ser tóxico para las neuronas. La muerte celular parece contribuir con daños cerebralespatológicos que incluyen ischemia y posiblemente la enfermedad de Alzheimer. Como antagonistas e encuentran el Acido D-2-amino-5-fosfopentanóico (D-AP5) y el CPP: Acido 3-(2-carboxipiperazin-4)propil 1-fosfónico.

Estructura del receptor NMDA (N-metil-D-aspartato):

Receptores No-NMDA
    También son receptores Ionotrópicos cuyo agonista es el KA: Kainato
Como antagonistas se encuentran los derivados de la dihidroxiquinoalina: CNQX, DNQX y NBQX.
Estructura del receptor AMPA (ácido propionico de alfa amino 3 hidroxi 5 metil 4 isoxazol) : Receptores metabotrópicos (mGluRs)
    Se sabe que son acoplados con   una variedad de vías por transducción de señales, mediadas por proteínas G. Se producen principalmente la siguiente cascada.
Hidrólisis de Fosfatidil Inositol: El receptor activado, activa proteínas G las cuales activan fosfolipasa C. La fosfolipasa C activada inicia la cascada de rompimiento de PI en diacil glicerol  e IP3. IP3 libera calcio de retículo, el cuál permite la activación de numerosos procesos entre los cuales están la expresión genética y la activación de vías metabólicas para la producción de energía.

Estructura del receptor metabotrópico:


Síntesis y degradación de Glutamato y Aspartato
    El glutamato es principalmente obtenido por desaminación de la glutamina mediante la enzima Glutaminasa. La glutamina  utilizada es proporcionada por las células gliales. Es tambien posible obtener glutamato mediante transaminaciones en las que son utilizados alfa cetoácidos involucrados en el ciclo de Krebs. Específicamente, el alfa cetoglutarato es aminado  a partir del Aspartato , para convertirse en glutamato. Así mismo  el esqueleto carbonado del aspartato, una vez desaminado, es convertido en oxalacetato, tambien intermediario del ciclo de Krebs. Esta es una reacción mediada por una transaminasa. El glutamato es obtenido por una tercera vía mediante la aminación directa del alfa cetoglutarato. Esta reacción es catalizada por la ácido glutámico deshidrogenasa.
    El ácido glutámico obtenido por cualquiera de estas vías es introducido en vesículas, las cuales serán liberadas al espacio intercelular. El glutamato no  ligado es recaptado tanto por  la neurona presináptica como por las células de la glía. En las células gliales, el glutamato es metabolizado a glutamina mediante la glutamina sintetasa.
    El aspartato es así mismo formado por una transaminasa en la que ahora el oxalacetato es aminado por transaminación del grupo amino del glutamato (que es otra forma de degradación del glutamato) . El esqueleto carbonado del glutamato es ahora convertido en a-cetoglutarato.

Glutamina
        El aminoácido glutamina es el vehículo principal de nitrógeno fisiológico no-tóxico entre tejidos, siendo además un substrato energético esencial para las células muy proliferativas. Este aminoácido es el más abundante en el plasma de mamíferos. Además de su papel como transportador de carbono y nitrógeno entre tejidos, la glutamina se ha revelado como una poderosa señal celular. Es interesante notar que células de rápido crecimiento como enterocitos, linfocitos, y en general todas las células transformadas presentan un elevado consumo de glutamina, de tal manera que la glutaminolisis, junto con la glucolisis, son los procesos que más claramente definen su metabolismo. Muchos datos experimentales soportan la evidencia de que la reacción presidida por la glutaminasa activada por fosfato, el primer paso del proceso glutaminolítico, está relacionada con la malignidad en tumores. Esta enzima está muy regulada en su funcionamiento y su actividad alcanza un máximo durante la fase exponencial de crecimiento de las células tumorales. La glutaminolisis supone un aporte de energía y de substratos para reacciones biosintéticas.
    Así pues, muchos procesos celulares parecen estar regulados por la glutamina, como son: la expresión génica, la síntesis y degradación de proteínas especialmente en el músculo, la síntesis de ácidos nucleicos, etcétera. La glutamina es usada para la síntesis hepática de urea, para la amoniogénesis renal y para la gluconeogénesis en hígado y riñón, así como en el metabolismo energético y nitrogenado de las células de rápido crecimiento.
    Además en el sistema nervioso central la glutamina juega un papel como antecesor del neurotransmisor inhibidor g-aminobutirato, y en la recuperación de la glutamina en la reacción presidida por la glutamina sintetasa. Las enzimas glutaminasa y la glutamina sintetasa regulan las concentraciones cerebrales de glutamina y glutamato, lo cual es muy importante en la desintoxicación del amonio. De esta manera se define un ciclo intercelular de glutamina y glutamato entre las neuronas y las células de la glía.

Neurotransmisión glutamatérgica
        La glutamina se transforma en glutamato por acción de la glutamina sintetasa o glutaminasa en las vesículas de almacenamiento de las neuronas presinápticas las cuales migran hacia la membrana celular y por un proceso de exocitosis es excretado a la hendidura sináptica.

Desde allí el glutamato puede seguir los siguientes caminos:

    Los transportadores para Glutamato presentes en neuronas y glía se encargan de secuestrar activamente Glutamato y Aspartato liberados en una sinapsis aminoácido excitatoria.
    La transmisión glutaminérgica se ha asociado con los procesos cerebrales implicados en el aprendizaje y la memoria. Sin embargo, concentraciones elevadas de Glutamato pueden inducir lesiones excitatorio-tóxicas en neuronas que podrían asociarse a varias enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington y, probablemente, enfermedad de Alzheimer) y lesiones cerebrales (por ejemplo, isquemia, hipoxia, hipoglucemia y estado epiléptico). Si se inhibe la recaptación de Glutamato, se induce la muerte en neuronas corticales. Además, si fracasa el suministro energético ya sea por isquemia o hipoglucemia, el gradiente electroquímico desaparece o se reduce drásticamente, y el transportador puede actuar en situación inversa, sacando Glutamato al exterior celular e incrementando los niveles tóxicos del mismo. Cuando se reduce la expresión de alguno de los transportadores axolemales tras una isquemia cerebral transitoria existe un aumento significativo de los niveles extracelulares de Glutamato.
    En la esclerosis lateral amiotrófica esporádica se ha encontrado una relación directa entre un defecto del transportador y la degeneración nerviosa. Existe una disminución selectiva del transportador GLT1 en la médula espinal dorsal y en la corteza motora en los pacientes que padecen esta enfermedad. Aun cuando los niveles de mRNA son normales, parece ser que se trata de un mRNA anormal; por tanto se codifican proteínas inestables que se degradan rápidamente y/o producen un efecto negativo dominante en el transportador GLT1 normal.

El glutamato actúa como neurotransmisor fisiológico.
    Desde el punto de vista fisiológico, el glutamato es el neurotransmisor excitatorio del cerebro más importante. Se une a diferentes subtipos de receptores glutaminérgicos, los cuales se denominan según sus agonistas específicos:

    Una neurotransmisión glutamatérgica fisiológica, en la cual están involucrados los receptores NMDA y AMPA, es la base para una normal transmisión sináptica, para el desarrollo de la memoria a través de la llamada potenciación a largo plazo (LTP) y para el desarrollo de la plasticidad sináptica cerebral.
    El receptor AMPA regula la entrada de Na+ en la célula. La unión del glutamato al receptor AMPA, provoca la abertura del canal iónico asociado. Por la entrada de Na+ resulta un potencial excitatorio postsináptico (EPSP).
    El receptor NMDA regula la entrada de Ca++. En caso de una liberación reducida y frecuente de glutamato, el canal iónico asociado al receptor NMDA, que está bloqueado por el Mg++, no se abre. El Ca++ no puede entrar en la neurona postsináptica.
    Los procesos que en el desarrollo de la memoria trascurren por la vía LTP, se han descubierto mediante estudios electrofisiológicos. A través de estímulos tetánicos puede simularse una situación de aprendizaje. A partir de la neurona presináptica, se libera gran cantidad de glutamato. Bajo éstas condiciones la unión del glutamato al receptor AMPA provoca una repetida despolarización. Debido a la permanente modificación del potencial en la célula, desaparece el bloqueo del canal NMDA por el Mg++. Ahora puede entrar el Ca++ en la célula a través dal canal NMDA e inducir en la neurona activada los procesos dependientes del Ca++, hasta llegar a la transcripción y translocación del DNA en mRNA y proteínas. Por una modificación a largo plazo del receptor AMPA, el suceso puede ser recordado con posterioridad. Si a continuación aparece un estímulo aislado del mismo tipo, se intensifica el potencial excitatorio postsináptico. Este efecto puede observarse varias horas después del primer estímulo permanente (LTP).

El glutamato como excitotoxina.
    Mientras que una liberación sináptica de glutamato de corta duración origina procesos tan importantes como el aprendizaje y la memoria, la larga liberación de glutamato no fisiológica provoca enfermedades neurodegenerativas agudas y crónicas como la hipoxia, isquemia, apoplegía y demencia del tipo Alzheimer y vascular. En los estados hipóxicos e isquémicos, la concentración extracelular de glutamato está crónicamente aumentada.
    Junto a una entrada de Ca++, desaparece el bloqueo del receptor NMDA y se origina un aumento de la entrada de Ca++ con sus consecuencia neurológicas. La hiperactivación de diversos sistemas enzimáticos provocada por el Ca++, termina por originar una lesión y finalmente una degeneración de las células nerviosas. Como consecuencia de esta lesión neuronal, el glutamato, sólo se libera en cantidades reducidas por la neurona afectada. La neurona que seguidamente ha de entrar en acción, recibe solo una pequeña cantidad de Na+. La comunicación neuronal antes intacta está alterada.
    La concentración de glutamato extracelular está aumentada, la entrada masiva de Ca++ conduce a una degeneración de la neurona 1, ésto disminuye la liberación de glutamato por la neurona 1, lo que conduce a una reducida estimulación de la neurona 2 trayendo como consecuencia la disminución de la neurotransmisión y la aparición de la demencia. Aparecen las alteraciones cognitivas, la falta de impulso y la alteración de las funciones motoras. Los controles autoradiográficos demuestran, que en pacientes con demencia del tipo Alzheimer existen alteraciones de la trasmisión neuronal. En comparación con las personas sanas, en el hipocampo de pacientes con demencia de Alzheimer avanzada casi no existen receptores de glutamato.
    La causa de las enfermedades demenciales son las alteraciones en el sistema neurotransmisor. Como han demostrado los estudios realizados en los últimos años, a lo largo de la evolución de la demencia aparece una alteración en la neurotransmisión glutamatérgica. Mediante la administración de antagonistas de la NMDA puede detenerse la destrucción neuronal progresiva.
       Paralelamente es importante también compensar la falta de glutamato consecuente a la destrucción de las neuronas presinápticas, con el objeto de contrarrestar la sintomatología de la demencia. Este objetivo no puede alcanzarse solamente con un bloqueante de los receptores NMDA, ya que éste agravaría los síntomas de la demencia. Por ello se postuló en 1988, que los agonistas parciales del glutamato, sustancias que actúan tanto como agonistas como tambien antagonistas, podrían cumplir con las exigencias de un tratamiento neuroprotector y al mismo tiempo sintomático. En este sentido actúa la Memantina como modulador del glutamato sobre la neurotransmisión glutamatérgica. La Memantina es un antagonista NMDA no competitivo y dependiente de los factores de utilidad y carga local, que por una parte disminuye el efecto neurotóxico del glutamato y por otra intensifica la transmisión dependiente de AMPA por lo que se explica la mejoría sintomática de la demencia.

BIBLIOGRAFIA
McGeer, P. and McGeer, E. 1978. Molecular Neurobiogy of the Mamalian Brain. Plenum Press.
BRADFORD, H. 1988. Fundamentos de Neuroquímica. Editorial Labor S.A. Barcelona.
BLOOM, F. 1994. Psychopharmacology. The fourth generation of progres. Raven Press.

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