El grupo de sustancias químicas cuya descarga, a partir de vesículas
existentes en la neurona pre-sináptica, hacia la brecha sináptica,
produce un cambio en el potencial de acción de la neurona post-sináptica
se conocen como neurotransmisores. Cualquiera de los compuestos químicos
que se liberan en la superficie presináptica y se ligan a los correspondientes
receptores de la superficie postsináptica. Son numerosos los ya
descubiertos y de naturaleza química muy distinta de unos a otros.
Los primeros conocidos fueron la adrenalina y la acetilcolina. El neurotransmisor
es el que permite el paso del impulso nervioso a través de la sinapsis.
Algunos neurotransmisores se sintetizan directamente en las terminaciones
nerviosas por acción de los enzimas que se han sintetizado en el
soma y se han transportado a las terminaciones nerviosas. En función
de la naturaleza del neurotransmisor se puede producir en el soma o en
las terminaciones nerviosas.
La sinapsis es una estructura densa, red
o rejilla presináptica, y las vesículas sinápticas
se disponen en los huecos que les ofrece dicha rejilla. Para el pasaje
de los neurotransmisores participan las proteínas de transmembrana,
tanto a nivel del extremo pre sináptico como post sináptico.
Los neurotransmisores son sustancias sintetizadas a nivel neuronal, donde
se encuentran sus precursores y se liberan por despolarización pre
sináptica a nivel del intersticio sináptico, actuando sobre
los receptores post sinápticos específicos.
Clasificación
de los aminoácidos neurotransmisores.
Los aminoácidos neurotransmisores han sido clasificados en inhibitorios
y excitatorios. Entre los inhibitorios tenemos: el gama amino butírico
o GABA, la taurina, la glicina y la alanina. Actúan sobre receptores
asociados a canales iónicos, abren canales de cloro, producen una
hiperpolarización de la membrana post sináptica y disminuyen
la actividad neuronal.
Entre los excitatorios tenemos: el homocisteico, el aspártico y
el glutámico. También actúan sobre receptores asociados
a canales iónicos, abren los canales de sodio, producen una despolarización
de la membrana post sináptica y aumentan la actividad neuronal.
Orígen
de los aminoácidos.
Las fuentes principales de glutamato y aspartato son el ciclo de Krebs
y sus intermediarios alfa oxoglutarato y oxalacetato. A través de
la acción de enzimas transaminasas el alfa oxoglutarato se convierte
en glutamato y el oxalacetato en aspartato. Estas reacciones ocurren en
todas las células.
Características
de los aminoácidos.
Tanto el aspártico como el glutámico son aminoácidos
no esenciales, no atraviesan la barrera hematoencefálica, son sintetizados
a partir de la glucosa y de precursores como la glutamina.El mensajero
al actuar sobre un receptor post sináptico específico desencadena
cambios de la permeabilidad de la membrana y cambios de la actividad enzimática,
participando los neuromediadores como el AMPc y el GMPc.
Los eventos químicos
asociados con la neurotransmisión son:
Algunas moléculas son la acetilcolina, la norepinefrina y la dopamina. El gas óxido nítrico es también un neurotransmisor, con un especial mecanismo que no cumple en todos los términos con la definición dada. Las drogas de acción cerebral actúan en alguna o algunas de estas etapas. En una misma neurona pueden existir diferentes tipos de neurotransmisores:Síntesis del neurotransmisor, donde a veces participan las neuroglias. Almacenamiento de moléculas de neurotransmisor en vesículas sinápticas. Liberación de transmisores por exocitosis, lo cual es Ca+2-dependiente. A la neurona presináptica llega un impulso nervioso y abre los canales de Ca+2. El Ca+2 entra y el neurotransmisor es vertido en el espacio sináptico. El neurotransmisor se une al neuroreceptor. Activación del receptor de la membrana plasmática de la neurona postsináptica. Iniciación de las acciones del segundo mensajero. El receptor de la neurona postsináptica envía unas respuestas intracelulares que pueden desencadenar diferentes respuestas. Inactivación del transmisor, ya sea por degradación química o por readsorción en las membranas. El neurotransmisor tiene que desaparecer por: la presencia de un enzima específico que inactive el neurotransmisor o a través de la recaptación (proceso mediante el que la célula presináptica vuelve a coger el neurotransmisor y lo guarda en su interior (implica un ahorro).
- Aminoácidos y aminas.
- Aminoácidos y péptidos.
- Aminas y péptidos.
- Péptidos.
- Purinas y aminas.
- Aminas.
Los neuromoduladores son sustancias peptídicas que se originan fuera de la sinapsis y que modifican la excitabilidad neuronal, siendo algunos de ellos los neuropeptidos, la sustancia P, y las prostaglandinas. Los neuromoduladores son sustancias secretadas de manera natural que actúa de manera similar a un neurotransmisor, con la diferencia de que no queda restringido al espacio sináptico sino que se difunde por el fluido extracelular. Un neuromodulador es un producto liberado en una sinapsis que influye directamente en las consecuencias postsinápticas de la neurotransmisión, por ejemplo, el ATP, la adenosina, el GTP, la feniletilamina, etc.
Los neuromediadores son transmisores químicos que aumentan las respuestas post sinápticas y se los ha denominado segundos mensajeros. Un neuromediador proteíco de membrana que específicamente es un ligando, media la acción de una sustancia sobre un determinado receptor. Por ejemplo, el ligando endógeno para las benzodiacepinas o los barbitúricos en el receptor GABA. Y la familia de proteínas G. No es exactamente lo mismo que un neuromodulador ya que el segundo mensajero es habitualmente el AMPc.
Se define la neurosecreción como la específica capacidad de segregar un producto de síntesis neuronal al medio extracelular, con la propiedad de llevar a cabo un efecto fisiológico en un efector u órgano diana.
Los neurotransmisores y neuromoduladores actúan como transmisores o propagadores de mensajes específicos o primeros mensajeros, que al activar al sistema trasductor de la adenilato ciclasa membranal, activan al sistema amplificador que transforma al ATP o GTP en AMPc o GMPc o segundo mensajero, que al activar diversos componentes enzimáticos, dan orígen a la respuesta celular.
Los neurotransmisores se pueden clasificar en colinérgicos, adrenérgicos depresores y estimulantes, derivados de la fenil alanina o derivados del triptofano.
Los adrenérgicos depresores son la noradrenalina, la dopamina y la serotonina. Los adrenérgicos estimulantes son la fenil etil amina. Los derivados de la fenilalanina son la fenil etil amina, la noradrenalina, la dopamina y la tiramina. Los receptores adrenérgicos conocidos son el alfa 1 para NA y AD, el alfa 2 para AD y NA, el beta 1 para AD, NA y DA, y el beta 2 para AD.E l sistema noradrenérgico está centrado en el locus coeruleus (LC) y subcerúleo (SC) siendo éstos sus principales núcleos de almacenaje. Del LC parten dos haces de proyección ascendente, el haz noradrenérgico ventral (HNAV) y el haz noradrenérgico dorsal (HNAD). La noradrenalina facilita la atención y la capacidad de aprendizaje.
El sistema dopaminérgico posee sus reservorios principales a nivel
del locus niger (LN). Los receptores dopaminérgicos se agrupan en
dos subtipos, los D1 con alta afinidad agonista, que poseen una proteína
(NS) de acople entre el receptor y la adenilato ciclasa, incrementando
la síntesis de AMPc, y los D2 de baja afinidad agonista, inhiben
la adenil ciclasa y disminuyen la síntesis de AMPc, presentando
una proteína reguladora (NI). El sistema dopaminérgico controla
la motilidad voluntaria y las funciones cognitivas. Su aumento produce
hiperactividad psicomotora e hiperactividad psíquica propia de la
manía. Favorece la secreción de prolactina y paratohormona,
facilita el esfuerzo y la motivación para el aprendizaje.Mientras
el déficit de dopamina es responsable del Parkinson su exceso produce
esquizofrenia. En deprimidos disminuye en forma secundaria a la disminución
de NA.
Los derivados del triptofano son la serotonina
(5-HT), la triptamina, la bufotenina, la dimetil triptamina y la N acetil
serotonina. La secreción de monoaminas (NA y DA) e indolaminas (5-HT)
depende del sistema hipotálamo hipofisario. La serotonina o 5 hidroxi
triptamina posee sus reservorios y fuentes principales a nivel del núcleo
dorsal del rafe (NRD) y del núcleo del rafe mediano (NRM).
Posee dos agrupaciones de fibras ascendentes y una descendente. El haz
procencefálico medioventral, el haz procencefálico mediodorsal,
y el haz rafespinal. La biosíntesis de serotonina disminuye con
la adrenalectomía y aumenta con la administración de glucocorticoides.
La serotonina favorece la consolidación y recuperación de
la memoria. Al parecer la serotonina aumenta con la ansiedad, las fobias
y el pánico. La bufotenina o N-dimetil serotonina es una amina secundaria
con actividad psicotrópica. Inyectada por vía intravenosa
produce despersonalización, alucinaciones visuales y alteraciones
similares a la esquizofrenia.
Los colinérgicos son la acetil colina y el GABA. El sistema colinérgico (ACo), se distribuye el 5% en el pirenóforo, el 25% en los axones y el 70% en los terminales pre sinápticos. La acetilcolina (ACo) almacenada en las vesículas es estable o ligada mientras que la recién sintetizada es lábil o disponible. Al despolarizarse la membrana, entra Ca++ y Na+, pasando la ACo a la hendidura sináptica. La acetilcolina se sintetiza merced a la colina acetiltransferasa (CAT) y se inactiva a nivel de sus receptores post sinápticos por la acetil colinesterasa (ACoE) en colina y acetato. Los receptores de la ACo son de dos tipos, nicotínicos o de respuesta rápida y muscarínicos, pre y post sinápticos, que actúan a largo plazo trabajando como segundos mensajeros y poniendo en marcha al sistema GTP - GMPc. La ACo predomina en la neocorteza, el sistema límbico, la retina y el hipotálamo. Proporciona la plasticidad para el aprendizaje y la memoria. La colina acetil transferasa predomina en el estriado, en neocorteza e hipocampo. Su disminución con la edad es responsable de las pérdidas de atención y memoria. La ACo regula el ritmo circadiano vigilar-dormir y participa del aprendizaje y la memoria.
El sistema de la monoamino oxidasa (MAO) es una enzima que se localiza en la membrana mitocondrial. Cataboliza a la NA, DA y 5-HT, y se clasifica en MAO A con sustrato en NA y 5-HT y MAO B con sustrato en FEA.
El sistema aminoacidérgico está constituído por el principal sistema inhibitorio representado por el GABA y la glicina y por los sistemas estimulantes representados por los glutamatos y aspartatos. El ácido gamma amino butírico (GABA) procede de la neocorteza inhibidora 4S y 8S y del sistema estrio palidal (SEP). Los receptores post sinápticos para el GABA son el GABA-A que abriendo los ionóforos o canales de Cl-, hiperpolarizan la membrana post sináptica con el bloqueo de la transmisión sináptica, y el GABA-B que actúan a través de los canales de Ca++. El GABA posee manifestaciones anticonvulsivas y antiagresivas, aumenta la liberación de PRL y de GH.
La histamina (HA) se forma por decarboxilación del aminoácido histidina catalizada por la histidina decarboxilasa. La histamina cerebral se inactiva por metilación catalizada por la histamina N metil transferasa. La histamina se encuentra en vesículas sinápticas y se libera por concentraciones despolarizantes de K+. Se conocen dos tipos de receptores histaminérgicos, los H1 y los H2 que son antagonistas de muchos antidepresivos. Las neuronas histaminérgicas controlan el estado de vigilancia. Colibera con la sustancia P y la somatostatina favoreciendo a través de la primera la trasmisión del dolor y de la segunda la estimulación de los linfocitos T que participan del fenómeno inmunitario.
La fenil etil amina (FEA) neocortical predomina durante la vigilia, actuando como una anfetamina biológica, dependiendo de ella el índice de vigilancia.
Los neuropéptidos son péptidos complejos que actúan como comensajeros, coliberando con el neurotransmisor y modulando su acción. Los neuropéptidos se clasifican en opioides y no opioides. Por un lado actúan como neurohormonas (TRH, CRF, LHRH, PRL), y por el otro como moduladores de neurotransmisores. Se sintetizan en el retículo endoplásmico rugoso como una molécula precursora, la propiomelanocortina, y luego en el complejo de Golgi en forma molecular de encefalinas, endorfinas, ACTH y MSH.
Los opioides se denominan así por su acción similar al opio o a sus derivados como la morfina, y son ellos las encefalinas, las endorfinas y las dinorfinas. Con respecto a las encefalinas, tanto la metencefalina como la leuencefalina actúan de preferencia sobre receptores delta, estimulando la secreción neurohipofisaria, siendo indispensables para la memoria y siendo moduladoras de la actividad afectiva instintual.La escotofobina provoca miedo a la oscuridad. Las endorfinas y en particular las beta endorfinas actúan de preferencia sobre los receptores Mu, inhibiendo la secreción adenohipofisaria de LH, siendo consideradas una sustancia antishock, provocando analgesia y somnolencia. Las dinorfinas actúan de preferencia sobre los receptores kappa naurohipofisarios. Las encefalinas y las endorfinas actuarían inhibiendo las sinapsis dopamínicas o de placer, la dinorfina endógena regularía la libido, las beta endorfinas favorecen las reacciones rápidas de defensa. La actividad analgésica de las beta endorfinas contrarrestan la agresión, favoreciendo la lucha o la retirada. Las endorfinas producen sed, hambre y analgesia y las dinorfinas promueven la alimentación, mientras que la calcitonina y la bombecina inducen a la saciedad. Las beta endorfinas aumentan el apetito favoreciendo la obesidad y la naloxona lo contrarresta. Los opioides se comportan como neurotransmisores post sinápticos a través de los receptores Mu y como neuromoduladores a nivel pre sináptico, favoreciendo la liberación de DA. Producen una brusca disminución de la actividad neuronal con caída del AMPc, desencadenando el bloqueo de la transmisión. Ejercen actividades multifuncionales tendientes a lograr la homeostasis y la supervivencia, regulan los estados emocionales, regulan la reacciones caracterológicas y regulan los procesos cognitivos.
Los neuropéptidos no opioides son la sustancia P, la colecistoquinina, el polipéptido intestinal vasoactivo y el neuropéptido YY. La sustancia P es un transmisor del dolor. La colecistoquinina (CCK) se libera conjuntamente con la DA. Su elevación post prandial es la responsable de la somnolencia post alimentaria. La progesterona incrementa la secreción de CCK. El polipéptido intestinal vasoactivo (VIP) y el péptido histidina isoleucina (PHI) incrementan unas cien veces la acción de la adenilato ciclasa, activando el AMPc. El péptido YY inhibe ésta acción, participa de la vida emocional y de la algesia, aumenta el apetito sexual. El neuropéptido YY, coliberador adrenérgico, es un potente vasoconstrictor cerebral y mediando la NA mantiene contraídas las arterias cerebrales e inhibe el AMPc. El potencial de acción moviliza al Ca++, que desencadena la reacción entre la neurina de la membrana sináptica y la stenina de las vesículas sinápticas, originando la proteína contráctil neurostenina que contrae a las vesículas sinápticas. El Mg++ bloquea su acción.
El monóxido de nitrógeno (NO) es un neuromediador que se difunde libremente a través de las neuromembranas sinápticas. El óxido nítrico es considerado un nuevo neurotransmisor, descubierto en la neuroglía y destruído en segundos por la óxido nítrico sintetasa. El receptor sería el hierro. El glutamato provoca la entrada de Ca++ membranal, interactuando con la calmodulina, iniciando la síntesis de óxido nítrico. La acción de la ACo está mediada por el NO que estimula a los receptores del glutamato, con aumento del GMPc, merced a la NO-sintetasa. El NO se forma a partir del oxígeno y la arginina y la NO-sintetasa, que activa a la calmodulina (CM) sensible al Ca++. El NO participa de la plasticidad sináptica como segundo mensajero en el aprendizaje.
Criterios para establecer si una sustancia es un neurotransmisor.
1. Presencia del neurotransmisor (Bioquímica, Anatomía, Histología).
1.1.
El agente químico debe estar localizado en los elementos presinápticos
y probablemente distribuido en todo el cerebro.
1.2.
La neurona debe contener los precursores, las enzimas selectivas o un mecanismo
de transporte específico para el neurotransmisor.
1.3.
En la sinapsis debe existir receptores para el neurotransmisor.
La
animación muestra el torrente axconal que lleva el precusor
Triptofano a la neurona serotoninérgica. La enzima triptofano-hidroxilasa
transforma al triptofano en 5-hidroxitriptofano. Una descarboxilasa la
transforma en Serotonina.La Serotonina se almacena en vesículas
para ser liberada cuando sea necesario.Al unirse al receptor la Serotonina
cumple su efecto transmisor. Para que termine su acción la Serotonina
es recapturada. La Monoaminoxidasa transforma a la Serotonina en ácido
5-hidroxiindolacético para su eliminación.
2.
Liberación (Fisiología)
La estimulación de las aferencias debe producir liberación
del neurotransmisor en cantidades fisiológicas.
3.
Identidad de acción (Fisiología, Farmacología)
3.1.
La aplicación directa del neurotransmisor a la sinapsis debe producir
efectos idénticos a los producidos por estimulación eléctrica.
3.2.
La interacción del neurotransmisor con su receptor debe inducir
cambios en la membrana que produzcan potenciales postsinápticos
excitatorios o inhibitorios.
3.3.
La estimulación aferente o la aplicación directa de la sustancia
debe producir efectos semejantes a los producidos por la aplicación
de agentes farmacológicos.
4.
Inactivación (Bioquímica, Histología)
Deben existir mecanismos de inactivación (difusión, enzimas
metabólicas, sistemas de recaptación) que hagan concluir
la interacción del neurotransmisor con el receptor.