4.2.2. Mecanismos receptoriales
   El receptor recibe el impacto del neurotransmisor y lleva a cabo la transducción (recibe una señal y transmite otra). El ATP necesario para la síntesis de neurotransmisor es proporcionado por las mitocondrias de la terminal presináptica. Esta síntesis debe ser muy rápida, debido a que la cantidad del mismo almacenada en las vesículas se halla limitada para unos segundos o minutos de actividad plena. Los receptores son proteínas bajo control genético.

Los receptores tienen dos componentes importantes:

1. Componente de fijación, que protruye al exterior de la membrana en el surco sináptico, y fija el neurotransmisor liberado de la terminal presináptica.
2. Componente ionóforo, que penetra de la membrana al interior de la neurona y puede ser de 2 tipos: Un conducto de iones activado químicamente -conductos activados por ligando-, cuyo paradigma es el NMDA -N-metil-D-aspartato-, verdadero conglomerado o complejo de canales iónicos, que pueden ser de 3 tipos principales: Canales de sodio, Canales de potasio y Canales de cloruro. También pertenecen a esta categoría los receptores denominados AMPA/Kainate; y una enzima que activa un sistema metabólico interno de las células y son receptores metabotrópicos que se unen a proteínas G en el interior de las células.
    Las neuronas regulan su actividad por mecanismos de retroalimentación que involucran a receptores de la terminación nerviosa, conocidos como autoreceptores. Ejemplo de autoreceptor es el receptor b2-adrenérgico en las terminaciones noradrenérgicas, que media muchas de las acciones fisiológicas de las catecolaminas endógenas Adrenalina y Noradrenalina, y es el blanco de varios agentes terapéuticos.
    Pese a que el mecanismo de recaptura de neurotransmisores se conoce desde hace unos 30 años. La disponibilidad de fármacos selectivos que actúan sobre tales receptores es bastante reciente. La clonación de receptores y la posibilidad de expresarlos en células no neuronales está permitiendo un mayor conocimiento del mecanismo de acción de los diferentes transportadores, asi como la posibilidad de encontrar nuevos fármacos selectivos.

Los receptores pueden ser:

Receptores sensoriales
    Hay cinco tipos mayores de receptores sensoriales en el cuerpo humano: mecanoreceptores, que detectan la deformación mecánica; termoreceptores, que detectan los cambios de temperatura; fotoreceptores en la retina; nociceptores, que detectan el daño tisular y quimioreceptores. Algunos tipos de receptores, como los mecanoreceptores periféricos, son esencialmente transductores que convierten el estímulo detectado en un impulso eléctrico. Cuando el cambio detectado es tan grande que supera el umbral, se genera un potencial de acción que es conducido del sistema nervioso periférico hacia el Sistema nervioso central. Como ya se mencionó, un incremento en el estímulo es convertido en un incremento en la frecuencia de disparo de la neurona eferente.
    La mayoría de los receptores sensoriales experimentan el fenómeno de adaptación cuando reciben continuamente en forma prolongada un estímulo apropiado, resultando en una disminución progresiva de la frecuencia de disparo en la parte del receptor estimulada. En algunos tipos de receptores (receptores fásicos) la frecuencia de disparo se detiene completamente; y en otros (receptores tónicos) la frecuencia cae a un nivel de mantenimiento. Ejemplos de mecanoreceptores fásicos incluyen los receptores de los folículos pilosos y los Corpúsculos de Paccini. Mientras los receptores de las cápsulas de unión y los musculares, son ejemplos de mecanoreceptores tónicos.

Quimiorreceptores
    Los quimiorreceptores están contenidos en neuronas especializadas y son capaces de responder a pequeños cambios químicos en el espacio extracelular. Tipos de quimioreceptores incluyen, los receptores del gusto, los receptores del olfato, varios receptores hipotalámicos que pueden detectar la osmolalidad sanguínea y concentraciones sanguínea de aminoácidos, ácidos grasos y glucosa; y los receptores de la aorta y las carótidas capaces de detectar cambios en las concentraciones de oxígeno y bióxido de carbono de la sangre.

4.2.2.1. Receptores ionotróficos
      Determinan la apertura o cierre de canales y producen despolarizaciones (génesis de potenciales de respuesta excitatorios) o hiperpolarizaciones (génesis de potenciales de respuesta inhibitorios). Es una respuesta rápida. El mecanismo de acción de estos receptores puede ser de dos formas, via señalización extracelular a través de la acción de un neurotrasmisor que induce, al unirse al receptor la apertura del canal, algunos canales pueden necesitar la unión de dos neurotransmisores como es el caso del receptor de Acetilcolina o el receptor NMDA que necesita glutamato y glicina. La señalización tambien puede ser intracelular, generalmente fosforilando en la cara citoplasmica del canal el receptor, induciendo la apertura del canal.

4.2.2.2. Receptores metabotróficos
  Liberan mensajeros intracelulares (AMPcíclico, CA y fosfolípidos). Cuando el receptor recibe el neurotransmisor, pone en funcionamiento la adenilatociclasa y el ATP se transforma en AMPcíclico. Una vez ha actuado, es destruido por la fosfodiesterasa. EL AMPcíclico activa una proteinquinasa, que fosforila 1 proteína.
    Los receptores de Ca+2, cuando reciben el neurotransmisor, abren 1 canal de Ca+2, entra Ca+2 extracelular y se junta a la proteína calmodulina, formando la calmodulina-Ca, que activa una proteinquinasa que fosforila una proteína.
    El receptor de membrana, cuando recibe el neurotransmisor, activa la PLC (fosfolipasa C). La PLC actúa sobre los fosfolípidos de membrana (concretamente sobre el fosfotidilinositol) y se derivan 2 productos (inositol trifosfato [IP3]  y diacilglicerol). El inositol trifosfato actúa sobre el retículo endoplasmático liberando el Ca+2intracelular. El diacilglicerol, en presencia de Ca+2, activa la proteinquinasa que fosforila la proteína y da lugar a la respuesta postsináptica.

1. Si el receptor es inotrópico sólo abre o cierra canales. Hay receptores que ponen en marcha proteínas G. El neurotransmisor actúa sobre el receptor, que activa una proteína G, que activa la adenil ciclasa y que transforma el ATP en AMPcíclico. Este AMPcíclico puede actuar sobre el canal de membrana, abriéndolo. Son canales iónicos operados por vías metabólicas activadas por proteína G. Cuando se fosforila el canal, se abre.

2. El neurotransmisor y el receptor provocan que la proteína G active la PLC y active el fosfatidil inositol dando (IP3 y diacilglicerol), que libera el Ca+2 y la proteinquinasa fosforila la proteína  del canal y se abre.

3. El neurotransmisor estimula el receptor, que provoca que la proteína G abra el canal.

   Los recientes avances sobre el conocimiento de la farmacología de los receptores de los aminoácidos excitatorios permite la aplicación del conocimiento fino de su papel en la etiología de las enfermedades neurodegenerativas y su tratamiento. Los receptores ionotrópicos de los aminoácidos excitatorios pueden ser divididos en dos largas familias: la familia del receptor NMDA y la familia de los receptores AMPA y KAINATO. Los estudios de clonaje de receptores han mostrado que hay un largo número de potenciales subtipos de receptores en ambas familias. Han sido desarrollados antagonistas para los receptores NMDA los cuales pueden interactuar como mínimo con cuatro sitios del receptor, reconocidos como drogas independientes. Para los receptores AMPA y KAINATO, dos clases de antagonistas han sido bien identificados. Razonable potencia, selectividad y penetración cerebral son las propiedades fundamentales que presentan los antagonistas que se conocen actualmente para éstos sitios y comprenden también la inhibición de la liberación del ácido glutámico presináptico, como puede ser el Riluzole. La capacidad del ácido glutámico para matar neuronas por su excitotoxicidad ha sido ampliamente demostrada.
    La acetilcolina como neurotransmisor, actúa sobre los receptores nicotínicos (actúa igual que la nicotina del tabaco) y sobre los receptores muscarínicos (actúa por setas). Los receptores colinérgicos son Muscarínico (M1), Muscarínico (M2) y el nicotínico. Los receptores muscarínicos se pueden bloquear con atropina (se extrae de la Atropa belladona). El curare (dextrotubocuranina) bloquea la sinapsi colinérgica entre el músculo esquelético.
        El mismo neurotransmisor, a veces polariza y, a veces, despolariza dependiendo del receptor y los canales que operen el receptor. En la sinapsis colinérgica, se coge ácido acético y se esterifica. La colina + Co-A + ácido acético dan acetilcolina, que se libera en el espacio sináptico y actúa sobre el receptor nicotínico y muscarínico (M1-M2). El enzima acetilcolinesterasa hidroliza el éster de acetilcolina y libera colina y acetato. Después es recaptado y se vuelve a formar acetilcolina.
        De todas las sinapsis, se tiene que conocer el neurotransmisor, la biosíntesis y la degradación del neurotransmisor. La dopamina, noradrenalina y adrenalina provienen de la fenilalanina que, mediante la fenilalaninahidroxilasa, le introduce un OH y forma la tiroxina, que mediante la tiroxinahidroxilasa le introduce otro OH y forma la dihidroxifenilalanina. Se descarboxila (se saca COO mediante la carboxilasa) y se forma la dopamina (neurotransmisor de las neuronas dopaminérgicas). Si se le introduce otro OH, se forma la noradrenalina o norepinefrina (neurotransmisor de las neuronas noradrenilaninérgicas). Por acción de una N-metil transferasa se forma la epinefrina o adrenalina (neurotransmisor de las neuronas adrenérgicas).

Devolver