5.4. Sistemas de neurotransmisión  indolaminérgica.

Serotonina (5-HT).
La indolalquilamina 5-hidroxitriptamina (5-HT; serotonina) fue inicialmente identificada por el interés de sus efectos cardiovasculares.
    Desde mediados del siglo diecinueve se sabe que la musculatura lisa de los vasos sanguíneos y por tanto con un importante efecto hipertensor. A principios del siglo veinte, las plaquetas fueron identificadas como la fuente de esta sustancia, a finales de la década de los 40, Page y sus colaboradores, aislaron y caracterizaron esta sustancia tónica del suero (serum; desde aquí, serotonina). La Serotonina es una amina aromática, pertenece a la familia de las indolaminas y está compuesta de un anillo indol hidroxilado en la posición 5, y una cadena lateral etilamínica, se distribuye ampliamente entre animales, plantas y el hombre. En los mamíferos se localiza en las plaquetas, mastocitos y células enterocromafines. Se sintetiza a partir del Triptofano, aminoácido esencial presente en el torrente sanguíneo, y dado que la indolamina no puede cruzar la barrera hematoencefálica, por lo tanto, toda la Serotonina neuronal del sistema nervioso central es sintetizada localmente. El aminoácido esencial, Triptofano, una vez absorbido del tracto gastrointestinal se distribuye a los tejidos de todo el organismo. Su absorción por las distintas membranas, incluyendo la barrera hematoencefálica, se realiza por competencia de transporte con el aminoácido Tirosina. Consecuentemente, su concentración final en el sistema nervioso central depende de un estricto balance dietario, lográndose un ritmo circadiano propio, el cual también se halla bajo la influencia del ciclo de luz-oscuridad, mediado por la glándula pineal, responsable de la N-metilación de la Serotonina a Melatonina. La Serotonina es sintetizada en la neurona, tanto en el núcleo como en las terminaciones, aunque posiblemente las últimas constituyen los puntos más importantes para la regulación rápida de su síntesis. En la síntesis de la Serotonina, que se lleva a cabo en un proceso de doble paso, intervienen dos enzimas: la Triptofano-hidroxilasa, que cataliza la conversión del Triptofano en 5-hidroxitriptofano; y la DOPA-descarboxilasa, que convierte el compuesto anterior en Serotonina. La biodegradación de la Serotonina, se lleva a cabo tanto a nivel intracelular como en la hendidura sináptica,, dando origen a su principal metabolito inactivo, el äcido 5-hidroxi-indolacético, por la acción enzimática de la MAO. Una vía alternativa que cobra gran importancia en la fisiopatología de las psicosis, es la síntesis de quinureínas a partir de la Serotonina y sus derivados; la cual, en casos patológicos, puede llevar a acumulación de compuestos resultantes de procesos de hipermetilación o hipodesmetilación, de fundamental importancia en la sintomatología psicótica. Otro metabolito de importancia es el Ácido 5-OH-3-metilindol, producto de la metilación del ácido 5-hidroxi-indolacético, cuya aparición en niveles significativos podría correlacionarse con sintomatología de base epiléptica.

    La combinación del grupo hidroxilo en la posición 5 del núcleo indol y una amina nitrogenada primaria actuando como aceptador de un protón del pH fisiológico, hace de la 5-HT una sustancia hidrofílica. Como tal, no traspasa la barrera hematoencefálica fácilmente. Así, su descubrimiento en el cerebro en 1953 por Twarog y Page indicó que la 5-HT estaba siendo sintetizada en el cerebro. La observación casi simultanea de que la droga psicodélica Dietilamida del Ácido Lisérgico (LSD) antagoniza una respuesta producida por 5-HT (aún cuando la respuesta fuera contracción del músculo liso gastrointestinal) confirmó la idea de que la 5-HT era un producto de nuestro cerebro y tiene importantes efectos conductuales.
    No todas las células que contienen 5-HT, lo sintetizan. Las plaquetas no sintetizan 5-HT; acumula la 5-HT del plasma por un mecanismo de transporte activo que se encuentra en la membrana de plaquetas. El paso inicial en la síntesis de serotonina es el transporte facilitado del aminoácido L-triptófano de la sangre hasta el cerebro. Otros aminoácidos neutros (fenilalanina, leucina, metionina) son transportados dentro del cerebro por el mismo mensajero.


  Las neuronas serotoninérgicas contienen la enzima triptófano-hidroxilasa, que convierte el triptófano en 5-hidroxitriptófano (5-HTP) su distribución en el cerebro es similar a la de la propia 5-HT. La enzima requiere tanto de oxigenación molecular del cofactor biopteridina
    La otra enzima implicada en la síntesis de serotonina es el decarboxilasa de los aminoácidos L-aromático (aminoácido descarboxilasa: AADC), que convierte 5-HTP en 5-HT. Esta enzima está presente no sólo en las neuronas serotoninérgicas sino también en las neuronas catecolaminérgicas, donde convierte 3,4-dihidroxifenilalanina (DOPA) a dopamina.
    La hidroxilación inicial del triptófano parece ser el peldaño limitante en la síntesis de serotonina más que la decarboxilación de 5-HTP. La evidencia en apoyo para este punto de vista incluye el hecho de que 5-HTP se encuentra sólo en pequeñas cantidades en el cerebro, presumiblemente porque es decarboxilado casi tan rápidamente como se forma.
En 1964, Dahlstrom y Fuxe, usando la técnica de histofluorescencia de Falck-Hillarp, observó que la mayoría de cuerpos serotoninérgicos fueron encontrados en grupos de los cuerpos celulares previamente designados por Taber, Brodal y Walberg como el núcleo de Raphé. Dahlstrom y Fuxe describieron nueve grupos de cuerpos celulares que contienen serotonina, a los que ellos designaron desde B1 hasta B9, y que se corresponden en su mayor parte con el núcleo de Raphe.
    El grupo más grande de células serotoninérgicas es el grupo B7 contiguo a un grupo más pequeño de células serotoninérgicas, B6. Los grupos B6 y B7 son a menudo considerados conjuntamente como el núcleo dorsal de Raphe, con B6 siendo su extensión caudal. Otro grupo de cuerpos celulares serotoninérgicos prominente, es el B8 que corresponde al núcleo medio de Raphe, también llamado el núcleo central superior. El grupo B9, parte del tegmento ventrolateral del puente y del cerebro medio. Las proyecciones serotoninérgicas ascendentes, que inervan el cortex y otras regiones del cerebro anterior, vienen desde el Raphe dorsal, Raphe medio, y el grupo celular B9. El otro núcleo de Raphe, B1 a B5, está situado más caudalmente y contiene un número bajo de células serotoninérgicas.
    Dos caminos principales serotoninérgicos de ascenso emergen del núcleo de Raphe del cerebro medio al cerebro anterior: el camino dorsal periventricular y las radiaciones ventral tegmental. Ambos convergen en el hipotálamo caudal donde se unen al haz medial del cerebro anterior (MFB).
    Los núcleos de Raphe dorsal y medial dan salida a múltiples paquetes distintos de axones que forman caminos separados para diferentes regiones cerebrales. Estructuras funcionalmente relacionadas en el cerebro son inervadas por el mismo grupo de neuronas serotoninérgicas. Por ejemplo, el hipocampo y el séptum (estructuras límbicas) parecen estar inervadas predominantemente por neuronas del Raphe medial, mientras el estriado y la sustancia negra (sistema de los ganglios basales que median la actividad motora) son inervados por el Raphe dorsal. Los dos núcleos de Raphe mandan proyecciones neuronales solapadas al neocortex. Además, células dentro del Raphe dorsal y medial son organizadas en zonas particulares o grupos que mandan axones a áreas específicas del cerebro como el córtex o hipocampo. Por ejemplo, el córtex frontal recibe fuerte inervación de subregiones rostrales y laterales del núcleo de Raphe dorsal. Estructuras relacionadas funcionalmente en el cerebro pueden también ser inervadas por las mismas neuronas individuales. Las neuronas serotoninérgicas mandan axones colaterales a más de una región cerebral, a menudo a las áreas terminales que están funcionalmente relacionadas, como el córtex entorrinal y el hipocampo.
    La síntesis de 5-HT puede aumentar de forma marcada, bajo condiciones que requieren un continuo suministro del neurotransmisor. La plasticidad es un concepto importante en neurobiología. En general, se refiere a la capacidad de los sistemas neuronales para ajustarse a demandas a corto o largo plazo sobre su actividad o funcionamiento. Muchos procesos contribuyen a la plasticidad neuronal. Uno, es la capacidad para aumentar la proporción de síntesis del neurotransmisor y liberación en respuesta a un incremento de la actividad neuronal. El aumento de la síntesis resulta desde la conversión realzada del triptófano en 5-HTP y tiene una absoluta dependencia del Ca+2 extracelular.
    Por contraste, las situaciones que requieren aumentos en la síntesis y emisión de 5-HT a largo plazo, resultan en la síntesis de la proteína triptófano-hidroxilasa. Por ejemplo, la parcial pero sustancial destrucciónde las neuronas centrales serotoninérgicas resulta en un aumento de la síntesis de 5-HT en terminales residuales. El aumento de la síntesis de 5-HT resulta de más triptófano-hidroxilasa que está presente en los terminales residuales.
    Como con otros transmisores amino biogénicos, la 5-HT es almacenada primariamente en vesículas y es liberada por un mecanismo exocitótico.
    En algunos aspectos éstas vesículas que almacenan 5-HT se parecen a aquellas que almacenan catecolaminas (CAs). Por ejemplo, los medicamentos como reserpina y tetrabenzina, que inhiben la actividad del transportador localizado a la membrana vesicular, reducen el contenido celular de 5-HT así como CAs. Esta reducción inducida por los medicamentos, del contenido de 5-HT, muestra que el almacén vesicular de 5-HT es necesario para proteger la indolalquilamina de degradación intraneuronal por la monoaminooxidasa.
    En otros aspectos, las vesículas que almacenan 5-HT son diferentes de aquellas que almacenan CAs. En contraste con las vesículas que contienen CA, no hay prácticamente ATP en las vesículas serotoninérgicas. También, las vesículas sinápticas serotoninérgicas, pero no los gránulos de cromafín, contienen una proteína específica que se adhiere a la 5-HT con gran afinidad. Esta proteína adherente a la serotonina (SPB) desaparece del cerebro anterior tras una lesión del núcleo de Raphe, indicando que la SPB está contenida en neuronas serotoninérgicas. La SPB es liberada sólo con serotonina por un proceso dependiente del Ca+2.
Sinapsis seratoninérgica
    La serotonina se sintetiza a partir del triptófano. La triptófano hidroxilasa introduce un OH y da el 5-hidroxitriptófano. Si se descarboxila, queda la serotonina. La serotonina actúa sobre el receptor postsináptico. Hay 7 receptores diferentes para la serotonina: 5HT-1, 5HT-2, 5HT-3, 5HT-4, 5HT-5, 5HT-6 y 5HT-7.
    Se degrada a partir de la MAO (monoaminooxidasa), que la transforma en 5-hidroxiindolacético. La degradación se produce en el espacio intersináptico.
   Como se esperaba, los terminales serotoninérgicos hacen los contactos usuales sinápticos especializados con las neuronas objetivo y liberan serotonina siguiendo la estimulación nerviosa. En la mayoría de las áreas del sistema nervioso central de los mamíferos, hay al menos algunos lugares donde la 5-HT es liberada y no se ha encontrado evidencia sobre la especialización sináptica. En este caso, el neurotransmisor es liberado y difundido a cierta distancia. El porcentaje de terminales 5-HT asociados con especializaciones sinápticas, varía en regiones cerebrales particulares. La apariencia de contactos sinápticos especializados sugiere asociaciones relativamente estables y fuertes entre una neurona presináptica y su objetivo. A la inversa, la ausencia de especialización sináptica implica una interacción dinámica y quizás menos específica, con las neuronas objetivo. En este caso, la 5-HT puede actuar como un neuromodulador. La actividad de 5-HT en la sinapsis se termina, primariamente, por su recogida en terminales serotoninérgicos.
    Los efectos sinápticos de muchos aminoácidos y neurotransmisores monoaminérgicos, incluida la 5-HT, son terminados por unión de estas moléculas a proteínas específicas de transporte. El sistema de transporte para la 5-HT esta localizado en las neuronas serotoninérgicas. Las células gliales también parecen ser capaces de coger 5-HT por un sistema de transporte de gran afinidad.
    La estructura del transporte de serotonina es bastante diferente de la estructura de los receptores asociados a la proteína. Los medicamentos que son inhibidores selectivos de la recogida de 5-HT, como la fluoxetina o sertralina, son ampliamente usados como antidepresivos. La clomipramina, que tiene una selectividad moderada in vivo para inhibir la recogida de 5-HT frente a aquellos de NA, es usada para el tratamiento del trastorno de ansiedad, trastorno obsesivo-compulsivo. Producen inhibición competitiva de la recogida de 5-HT, y una simple proteína parece ser responsable tanto de la unión de estos medicamentos como de la recogida de 5-HT.
    El camino primario catabólico para la 5-HT es la desaminación oxidativa por la enzima monoaminooxidasa.
    La monoaminooxidasa (MAO) convierte la serotonina en 5-hidroxi-indoleacetaldehído, y este producto es oxidado por una aldehído deshidrogenasa dependiente de NAD+ para formar ácido 5-hidroxi-indolacético (5-HIAA).
    Hay al menos dos isoenzimas de MAO, denominadas como tipo A y tipo B. Estas isoenzimas son completamente flavoproteínas de membranas mitocondriales externas en neuronas, glia y otras células. Existen inhibidores selectivos de cada forma de MAO, ej., clorgilina o maclobemida para el tipo A o deprenil para el tipo B.
    El cerebro humano contiene más tipo B, que tipo A. Es interesante que los cuerpos celulares de la serotonina contienen predominantemente MAO tipo B, así los nervios serotoninérgicos (al menos, los somas) contienen la forma de MAO (tipo B) que no metaboliza preferentemente 5-HT. Esto ha llevado a la hipótesis de que la MAO tipo B en las neuronas serotoninérgicas, impide a la célula la acumulación de varios substratos naturales (ej., dopamina) que puede interferir con el almacenamiento, liberación y recogida de 5-HT.

Receptores para la serotonina
        No existe un receptor único para Serotonina, sino mas bien ha sido descrita toda una superfamilia de receptores con funciones específicas en las áreas pre y postsinápticas. Estudios farmacológicos y fisiológicos han contribuido a la definición de muchos subtipos de receptores para serotonina. Inicialmente se diferenciaron dos receptores diferentes de 5-HT en el íleon, llamados receptores D (bloqueado por dibencilina) y M (bloqueado por morfina). El receptor D se pensó que estaba en el músculo liso del íleon mientras que el receptor M, se consideró que estaba en la estructura ganglionar.
    El desarrollo del ensayo de unión al radioligando fue propuesto por Pertoutka y Snyder en 1979 para etiquetar dos clases de receptores serotoninérgicos en el cerebro. Los lugares de unión con alta afinidad por [3H]-5-HT fueron designados como receptor 5-HT1; los lugares de unión etiquetados con alta afinidad por [3H]espiperona fueron denominados como receptor 5-HT2.
    La unión de [3H]-5-HT a los receptores 5-HT1 fue desplazada por la espiperona de forma bifásica, sugiriendo que el llamado receptor 5-HT1 podía ser una población heterogénea de receptores. El lugar de unión [3H]-5-HT que muestra alta afinidad para espiperona fue llamado subtipo 5-HT1A, mientras el componente de unión [3H]-5-HT que mostraba baja afinidad para espiperona fue llamado el subtipo 5-HT1B. Se encontró una alta densidad de lugares de unión para [3H]-5-HT en el plexo coroideo. Estos sitios de unión a [3H]-5-HT fueron denominados subtipo 5-HT1C. Un cuarto lugar de unión para [3H]-5-HT fue identificado en el cerebro bovino y fue llamado receptor 5-HT1D. El receptor 5-HT1D fue identificado en cerebros de especies desprovistas de receptor 5-HT1B.
    El receptor M de Gaddum y Picarrelli, originalmente descrito en el íleon de cobayas. Bradley y asociados han renombrado a este receptor como 5-HT3. Un subtipo adicional de receptor serotoninérgico ha sido descrito, el receptor 5-HT4.
    Tanto en el hipocampo como en el núcleo de Raphe, los receptores 5-HT1A están asociados a la apertura de los canales K+, presumiblemente de forma directa a través de una proteína G. En las áreas del campo terminal como el hipocampo, los receptores 5-HT1A están también asociados mediante una proteína G a la inhibición de la actividad de la adenilciclasa. El receptor 5-HT1A es clasificado como estando asociado a ambos la estimulación y la inhibición de la adenilciclasa, siempre en la misma región cerebral.
    En la sustancia negra, demostrada por estudios de unión de radioligandos, una alta densidad de receptores 5-HT1B y 5-HT1D, estos receptores serotoninérgicos están asociados a la inhibición de adenilciclasa a través de la proteína G.
    Los receptores 5-HT1C y 5-HT2 están asociados a través de la proteína G a la estimulación de hidrólisis de fosfoinositol (PI)
    El receptor 5-HT3 es un ion ligado a la apertura de canal, es un canal iónico tal que la reacción provocada por su activación no es mediada por segundo mensajero o a través de proteínas G.
    El receptor 5-HT4 en neuronas del colículo e hipocampo está asociado a la estimulación de la actividad de la adenilciclasa y a la inhibición de canales K+. Se ha demostrado que la inhibición de canales K+ en neuronas del colículo implica la producción de AMPc y la activación de proteínoquinasa A dependiente de AMPc. A pesar de que el sistema del segundo mensajero asociado con el receptor 5-HT4 es AMPc, esto parece ser si otro mecanismo de transducción también se asocia a los receptores 5-HT4.
    Los muchos subtipos de receptores para serotonina no son sólo distinguibles por su farmacología y sistemas de segundo mensajero, sino también por su localización en el SNC.

Implicaciones funcionales de la serotonina
    Los receptores 5-HT1A están presenten en alta densidad en el hipocampo, séptum, amígdala, hipotálamo y neocórtex. La destrucción de neuronas serotoninérgicas con la neurotoxina 5,7-dihidroxitriptamina (5,7-DHT), no reduce el número de receptores 5-HT1A en áreas del cerebro anterior, lo que indica que los receptores de 5-HT1A están localizados postsinápticamente en éstas regiones del cerebro. Muchas de estas áreas terminales del campo serotoninérgico, son componentes del sistema límbico, el curso que se piensa que está implicado en la modulación de la emoción. La presencia de receptores 5-HT1A en alta densidad en el sistema límbico, indica que los efectos propuestos de 5-HT o medicamentos serotoninérgicas en los estados emocionales, pueden estar mediados por los receptores 5-HT1A.
    El receptor 5-HT1B en ratas y ratones y el receptor 5-HT1D en cerebro bovino y humano está situado en alta densidad en los ganglios basales, particularmente en globo pálido, y la sustancia negra. Los receptores 5-HT1B y 5-HT1D están situados postsinápticamente donde pueden modular la liberación de otros neurotransmisores, como acetilcolina. La presencia de estos receptores en alta densidad en los ganglios basales, aumenta la interesante posibilidad de que estos receptores puedan estar implicados en trastornos del cerebro que implican a los ganglios basales, como la enfermedad de Parkinson.
    Los receptores 5-HT1C están presentes en alta densidad en el plexo coroideo. Se ha propuesto que la activación inducida por 5-HT de los receptores 5-HT1C podría regular la composición y volumen del líquido cefalorraquídeo.
    Una alta densidad de los receptores 5-HT2 se encuentra en muchas áreas del cortex. En el neocortex, estos receptores están concentrados en las capas I y V. Los receptores 5-HT2 también se encuentran en una particular alta densidad en el claustrum, una región que está conectada al cortex visual, a partes del sistema límbico, y a los ganglios basales y al núcleo olfatorio
    Los receptores 5-HT3 inicialmente parecen estar confinados a neuronas periféricas, donde median acciones despolarizantes de 5-HT y modulan la liberación del neurotransmisor. Los receptores 5-HT3 se encuentran en alta densidad en ganglios y nervios periféricos (ganglio superior cervical y nervio vago) así como en la sustancia gelatinosa de la médula espinal. Su situación en el cordón espinal y médula sugiere que 5-HT puede modular mecanismos nocioceptivos por medio del receptor 5-HT3. La mayor densidad del receptor 5-HT3 en el cerebro, es en el área postrema, el lugar de la zona de disparo del receptor químico.
    El receptor 5-HT4, originalmente caracterizado por la medida en la producción AMPc de neuronas coliculares cultivadas de ratones, ha sido también localizado en el hipocampo.
    Muchos de los subtipos de receptores de serotonina no parecen experimentar cambios reguladores compensatorios, como en un principio describieron Cannon y Rosenblueth en 1949 para receptores colinérgicos nicotínicos en el periférico.
    Clásicamente, una disminución en la exposición de un tejido a su transmisor endógeno, lleva a una reacción hipersensible o exagerada a agonistas exógenos, lo cuál puede justificarse por un incremento en la densidad de receptores postsinápticos para el transmisor (regulación al alza). A la inversa, la exposición aumentada de un tejido a agonistas, puede, con el tiempo, resultar en una reacción disminuida al agonista (desensibilización), que puede ser debida a un decremento en la densidad del receptor (regulación a la baja).
    La administración crónica o repetida de medicamentos antidepresivos (ej., inhibidores de la MAO o inhibidores de la recogida de serotonina) o receptores agonistas de 5-HT1A en ratas de laboratorio, produce una desensibilización de reacciones conductuales y electrofisiológicas que se creía eran mediadas por receptores 5-HT1A. Lesionando neuronas serotoninérgicas se produce un incremento de respuestas conductuales y electrofisiológicas. Sin embargo, estos tratamientos, no producen cambios en los receptores 5-HT1A medidos con ensayos de unión. Algunos investigadores han propuesto la disminución de la inhibición de adenilciclasa mediada por el receptor 5-HT1A.
    Las lesiones de neuronas serotoninérgicas no causa cambios detectables en receptores 5-HT1B en áreas del cerebro anterior y se ha propuesto que causan regulación a la alta o a la baja o no afectan a la densidad de los receptores 5-HT1B en la sustancia negra.
    Siguiendo la lesión de neuronas serotoninérgicas con neurotóxico, el receptor 5-HT1C mediado por hidrólisis PI en el plexo coroideo; aumenta, y estos receptores experimentan supersensibilidad a la denervación.
    Los receptores 5-HT2, tampoco producen cambios en la exposición al agonista en la forma clásica. Específicamente, no se observa cambio en la densidad del receptor 5-HT2 tras la lesión de neuronas serotoninérgicas o tras la deplección de almacenes serotoninérgicos. Así, parece que ni el receptor 5-HT2 ni el camino de su segundo mensajero son regulados por un decremento en la exposición al neurotransmisor. Tras la administración de agonistas alucinógenos del receptor 5-HT2, la administración crónica de inhibidores selectivos de recogida de serotonina, o antagonistas del receptor 5-HT2, la hidrólisis PI mediada por el receptor 5-HT2 se convierte en desensibilizada y los receptores 5-HT2 regulan a la baja.
    Los receptores 5-HT3, localizados en neuronas en el sistema nervioso central y periférico, median rápido, reacciones excitatorias (depolarización de la membrana) a la serotonina. Como muchos otros receptores que están directamente asociados a un canal iónico, el receptor 5-HT3 exhibe una rápida desensibilización tras la exposición sostenida al agonista.
    La serotonina está entre los muchos neurotransmisores que participan en el control hipotalámico de la secreción pituitaria, particularmente en la regulación de prolactina, adrenocorticotropina (ACTH), y hormona del crecimiento. La medida de estas reacciones endocrinas tras la administración de medicamentos que incrementan la función de la serotonina en el cerebro, proporciona uno de los pocos métodos actualmente disponible para evaluar dicha función en humanos. Por ejemplo, la administración del precursor de serotonina, L-triptófano, aumenta las concentraciones en plasma de prolactina y hormona de crecimiento. Cuando se administra a humanos agonistas serotoninérgicos que estimulan los receptores 5-HT1A, 5-HT1C y 5-HT2, también aumentan en plasma las concentraciones de ACTH, prolactina y hormona de crecimiento. La reacción neuroendocrina en humanos, al agonista no selectivo del receptor serotoninérgico m-CPP (m-clorofenilpiperazina), o a L-triptófano, ha sido utilizada clínicamente para evaluar el funcionamiento del sistema central serotoninérgico en pacientes con trastornos psiquiátricos.
    La investigación en gatos, ha implicado a la serotonina en el sueño y en estados de activación (arousal). Las neuronas serotoninérgicas en el núcleo de Raphe dorsal muestran un cambio dramático en la actividad a lo largo del ciclo de sueño-vigilia-activación. Bajo condiciones de vigilia tranquila, las neuronas serotoninérgicas exhiben una actividad lenta, imitando a un reloj, la cuál muestra una disminución gradual conforme el animal va volviéndose somnoliento y entra en el sueño de ondas lentas. Un decremento en la regularidad del disparo acompaña esto, sobre todo disminución de la actividad neuronal. Durante el sueño REM, (movimientos rápidos de ojos), la actividad de estas neuronas cesa. En respuesta al estimulo activado, la tasa de disparo de estas neuronas serotoninérgicas aumenta. Un estímulo auditivo (golpe) o visual (destello), produce una excitación de las neuronas serotoninérgicas del Raphé dorsal, seguida por una inhibición. Sin embargo, exponiendo un gato a estresores ambientales como un sonido fuerte o la visión de un perro, aunque produce una activación simpática fuerte y una reacción conductual típica, no altera la tasa de disparo de estas neuronas serotoninérgicas. Ya que la actividad tónica de neuronas serotoninérgicas parece variar de forma general en asociación con un estado conductual y no asociado con ninguna reacción conductual específica, Jacobs y colaboradores han propuesto que el papel de las neuronas centrales serotoninérgicas es coordinar la actividad del sistema nervioso, fijar el tono de actividad en conjunción con el nivel de activación del organismo.
    La serotonina también parece estar implicada en la regulación de ritmos circadianos. El núcleo supraquiasmático del hipotálamo genera ciclos electrofisiológicos y metabólicos que repite aproximadamente cada 24 horas. Generalmente, este ritmo esta sincronizado al fotoperiodo del ambiente, también de alrededor de 24 horas. Ha sido postulada una contribución serotoninérgica a la regulación del ritmo circadiano porque el quiasmático recibe una inervación serotoninérgica muy densa del núcleo de Raphé desde el cerebro medio. Muy poco se conoce, no obstante, sobre la función de esta densa entrada serotoninérgica. Las lesiones de neuronas serotoninérgicas en animales de laboratorio han sido presentadas por algunos investigadores, pero no por todos, para romper los ritmos locomotores o que resultan en la pérdida del ritmo diario de corticosterona. Cuando se aísla in vitro, el quiasmático continua produciendo ritmos en el metabolismo de 24 horas, secretando vasopresina y realizando actividad eléctrica espontánea, indicando que las funciones conservadas de tiempo circadiano o actividad de establecedor del ritmo son características endógenas del quiasmático. El agonista no selectivo de 5-HT, quipazina se ha mostrado que reajusta o traslada el ritmo de la actividad eléctrica espontánea de células simples registradas extracelularmente en el quiasmático aislado en partes de cerebro. Estos resultados sugieren que el establecedor de ritmo circadiano del quiasmático o reloj es modulado por estimulación de los receptores serotoninérgicos en el mismo y que las proyecciones serotoninérgicas al quiasmático pueden modular la fase del quiasmático en animales intactos.
    La investigación neuroquímica, se ha focalizado en cómo afecta la alimentación a las concentraciones de triptófano en el cerebro y en la síntesis y disponibilidad de serotonina, mientras que la investigación farmacológica ha estado basada en el control del apetito por medio de medicamentos serotoninérgicos. La administración de agonistas serotoninérgicos no selectivos indirectos, como la fenfluramina, cuyo trabajo es liberar serotonina, o 5-hidroxitriptófano, un precursor de síntesis de serotonina, en ratas de laboratorio, disminuye el apetito. De estos datos, se ha inferido que la serotonina inhibe la toma de comida. Los agonistas serotoninérgicos activando los receptores postsinápticos 5-HT1C y 5-HT1B también disminuyen el apetito. Los inhibidores selectivos de recogida de serotonina tienen efectos anoréxicos, también presumiblemente por acciones fisiológicas de intensificación de serotonina endógena. Por contraste, las dosis pequeñas de agonistas selectivos de 5-HT1A aumenta la toma de comida en ratas. El aumento de consumición de comida, puede ser debido a actividad agonista de autorreceptores serotoninérgicos en el núcleo de Raphé. La activación de receptores somatodendríticos 5-HT1A podría esperarse que inhiba el disparo neuronal serotoninérgico y la liberación de serotonina. Los efectos hipofágicos de la fenfluramina o agonistas de 5-HT1 son más pronunciados en ratas hembras, un efecto de potencial relevancia para los trastornos de la alimentación en humanos, como anorexia nerviosa y bulimia nerviosa, que tienen una mayor tasa de incidencia en mujeres jóvenes que en hombres jóvenes.
    El papel de la serotonina (5-HT) en el SNC está completamente ligado al de la NA, ya que interviene en la regulación de la vigilancia, en el proceso activo del sueño, la atención, en los procesos motivacionales y en la regulación de los estados de ánimo. Por otra parte, no debemos olvidar que el control de entrada del dolor parece depender de la liberación de serotonina, que facilita la producción de endomorfinas medulares.
    Todo este enorme papel se realiza fundamentalmente a través de una localización sucesiva de estructuras, los núcleos del Raphe. Las proyecciones de estos núcleos a través del fascículo medio del telencéfalo suelen ser inhibitorias, de ahí que el papel regulador de la actividad de las catecolaminas sea inseparable del de la serotonina, hasta tal punto que para describir las áreas catecolaminérgicas del tronco encefálico se utiliza la terminología A y, por ejemplo, el locus ceruleus es la estructura A-6. Pues bien, para los distintos núcleos serotoninérgicos se emplea la terminología B, y así llamamos B1 al núcleo del Raphe pálido, B2 al Raphe oscuro y B3 al Raphe magnus, como núcleos bulbares que se caracterizan por las proyecciones descendentes y, por tanto, medulares coincidiendo con las estructuras A1 y A2 noradrenérgicas. Los núcleos B4, B5 y B6 son los núcleos pontinos del Raphe. Los grandes núcleos B7, B8 y B9, que son los núcleos dorsal y medianos del Raphe, son las estructuras más rostrales, y desde ellos se ofrecen las proyecciones serotoninérgicas ascendentes hacia el hipotálamo, el tálamo, los núcleos grises basales, el sistema límbico y la corteza frontal.
    La destrucción de los núcleos del Raphe, o la administración de una sustancia como la dihidroxitriptamina, conduce a un incremento de la actividad nerviosa. Sin embargo, también hay una serie de situaciones en las que la serotonina en lugar de inhibir, excita, demostrándose esta acción con los efectos activadores autónomos y motores, y no olvidemos los efectos alucinógenos de los propios agonistas de la serotonina que, mediante una actuación sobre los receptores presinápticos, ofrecen una consecuencia de hiperactividad típica de las alucinaciones táctiles y visuales.
    El rol de la Serotonina en la regulación del afecto se desarrolló a partir de las hipótesis de Van Praag. La disminución indolamínica sería responsable de la sintomatología depresiva. Avala esta teoría el hecho de que una dieta libre de Triptofano a las 5 horas de la ingesta y coincidiendo con el pico plasmático más bajo de este aminoácido, produce un estado depresivo moderado en voluntarios sanos. En pacientes con depresión se constata disminución del triptofano libre plasmático con triptofano total normal. El cociente triptófano/aminoácidos neutros competitivos (tirosina, fenilalanina, leucina, isoleucina, valina) se halla generalmente disminuido. La disminución de la transmisión serotoninérgica en estados depresivos es avalada por la disminución del ácido 5-Hidroxi-indolacético en líquido cefalorraquídeo. En estados depresivos la recaptura de Serotonina está disminuida debido a la disminución de la Vmax*. Estudios recientes han determinado que la depleción plasmática de triptofano causa recaída transitoria de los síntomas depresivos en 67% de pacientes deprimidos tratados con ISRS, pero en menos del 25% de pacientes tratados con Desimipramina, este aspecto adquiere importancia para el abordaje de pacientes deprimidos que no responden al tratamiento con ISRS.
    Como se señaló antes, la mayoría de neuronas serotoninérgicas tienen su soma en los núcleos del rafé, de allí emiten proyecciones dendríticas y axónicas al cerebro medio, cerebro externo, médula y tallo cerebral. Las neuronas corticales, hipotalámicas, talámicas, estriadas, amigdalinas, hipocampales, tegmentarias y mamilares son también inervadas por eferencias de neuronas serotoninérgicas. A los núcleos del rafé llegan aferencias de la corteza prefrontal, médula, cerebelo, hipotálamo lateral y cerebro antero-basal. La vía serotoninérgica se asocia a las proyecciones de las vías catecolaminérgicas, encefalinérgicas y neuropeptídicas, formando una imbricada red neurohistológica responsable del procesamiento de toda la información que llega y es emitida por el sistema nervioso central.
    La Serotonina tiene efecto modulador general e inhibidor de la conducta, influye sobre casi todas las funciones cerebrales, inhibiendo en forma directa o por estimulación del GABA. De este modo regula la timia, el sueño, actividad sexual, apetito, ritmos circadianos, funciones neuroendocrinas, temperatura corporal, dolor, actividad motora y funciones cognitivas:

    También adquiere cada vez más importancia el estudio del involucramiento de la neurotransmisión serotoninérgica en la regulación de la ansiedad. El desbalance indolamínico y su repercusión sobre los receptores específicos parece hallarse involucrado en todos los cuadros patológicos cuyo substrato es la ansiedad. Con este propósito, Griebel (1995) revisó más de 1300 experimentos realizados a lo largo de 30 años de investigación, los cuales proporcionan evidencia de que:
    Los resultados obtenidos en modelos de ansiedad con drogas estimulantes, muestran un incremento de la reactividad emocional en los animales. Ningún modelo antiansiedad categorizado es selectivamente sensitivo a los efectos de las drogas dirigidas contra los receptores 5HT1a, 5HT2a o 5HT2c; los efectos ansiolíticos de los antagonistas de los receptores 5HT3 en gran parte son revelados por modelos basados en conductas espontáneas. Tomando todas estas observaciones en conjunto, Griebel llega a la conclusión de que los diferentes mecanismos serotoninérgicos, mediados por diferentes subtipos de receptores, se hallan involucrados en la génesis de la ansiedad.
    La Serotonina aumenta la liberación de ACTH, Hormona del crecimiento y Prolactina; inhibe a las hormonas Folículoestimulante y Luteinizante, puede inhibir o liberar Hormona estimulante de los melanocitos, y es precursor de la Melatonina.
    Estudios recientes han encontrado una disminución de la respuesta de la Prolactina a la Fenfluramina, lo cual se ha asociado con suicidio en pacientes con depresión mayor y trastornos de la personalidad, este aspecto se ha utilizado como marcador biológico en depresión, trastorno limítrofe y otros trastornos de la personalidad.
    Los esfuerzos para desarrollar marcadores para identificar a las personas con riesgo de depresión han sido fructíferos. La depleción del Triptofano disminuye la Serotonina cerebral y causa síntomas depresivos en hombres jóvenes saludables con riesgo genético para depresión y en pacientes deprimidos tratados con algunos antidepresivos. Otros estudios aportan evidencia de una disfunción serotoninérgica, determinada por mediación del ácido 5-hidroxiindolacético en líquido cefalorraquídeo, tanto en la automutilación como en los intentos suicidas.

Alteraciones serotoninérgicas en diversas patologías

1. Serotonina en estados depresivos
    Numerosas teorías intentan dar una explicación biológica de los fenómenos depresivos, , . La más antigua es la clásica hipofunción noradrenérgica; algo posterior es la de la hipofunción indolamínica, , y más recientes son las hipótesis de la sensibilización del receptor y la de la desregulación circadiana. Finalmente se publica la teoría hipercolinérgica.
    En el estado actual de nuestros conocimientos, la alteración cuanti-cualitativa de la Serotonina y su unión a receptores específicos corroboran la hipótesis indolamínica, de modificación del receptor y de alteración circadiana, pudiendo involucrar además las otras teorías por desbalance global.
    Avalan la teoría serotoninérgica las siguientes pruebas clínicas y experimentales:
* La disminución del triptofano plasmático en pacientes depresivos.
* La disminución del ácido 5-hidroxi-indolacético en líquido cefalorraquídeo de parasuicidas y pacientes depresivos con hostilidad manifiesta o larvada.
* El aumento de la unión de los receptores 5HT2 en plaquetas de pacientes depresivos no medicados.
* La disminución de la unión a la imipramina tritiada en el suero de pacientes depresivos.
* La disminución de la respuesta hipotermizante a la ipsapirona en animales de laboratorio medicados con antidepresivos.
* La aparición de síntomas de depresión por depleción experimental de triptofano dietario.
* La anulación de la respuesta normal de las siguientes pruebas neuroendocrinas en humanos:  Triptofano y/o Fenfluramina/Prolactina; y  Triptofano y/o Fenfluramina/Hormona del crecimiento.

    La prueba más categórica y fácil de reproducir que demuestra la participación de la Serotonina en cuadros depresivos es la de depleción dietaria de Triptofano estandarizada por Charney: voluntarios sanos son sometidos a dieta específica sin triptofano por 48 horas, luego de lo cual se les da a ingerir una bebida aminoacídica compuesta por los 18 aminoácidos restantes. Hay disminución significativa de Triptofano plasmático entre los 180 y 300 minutos, lográndose aumento del punteo de la escala de Hamilton (aparición o agravamiento de la sintomatología depresiva). En esta población se verifica además aumento de la sensibilidad al dolor, aumento del sueño REM, alteración en las pruebas neuroendocrinas, disminución del Ácido 5-Hidroxi-indolacético en líquido cefalorraquídeo con 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol y ácido homovanilico plasmáticos normales. Esto puede explicar las variaciones circadianas descritas en la depresión. Existe además un ritmo secretorio circanual con disminución del contenido total de serotonina en invierno, lo cual podría estar implicado en depresiones cíclicas recurrentes y otros cuadros estacionales. Los principales receptores involucrados son el 5HT1a, 5HT1c y 5HT2.

La normalización terapéutica de la depresión indolaminérgica puede obtenerse por varios mecanismos:

1. Utilización de precursores: triptofano y 5-Hidroxitriptofano, en dosis muy variables y personalizadas, recordando que su administración debe realizarse lejos de las comidas para evitar la competencia aminoacídica que disminuiría la absorción del triptofano.
2. La utilización de liberadores, como la fenfluramina, cuyo poder adictivo la convierte en droga de riesgo, dismnuyendo la posibilidad de uso terapéutico.
3. Los clásicos inhibidores inespecíficos de la recaptura, antidepresivos tricíclicos donde sobresale la Clorimipramina, de efectiva acción no sólo antidepresiva sino ansiolítica, antifóbica, antiobsesiva y anticompulsiva.
4. Los nuevos inhibidores específicos de la recaptura de Serotonina, con menor período de latencia, mejor tolerancia y ausencia de efectos anticolinérgicos.


    En pacientes con depresión unipolar se ha observado que el transportador de Serotonina medido en plaquetas se encuentra reducido. En la depresión mayor también se ha apreciado reducción de los niveles del transportador de Noradrenalina en el locus coeruleus medido con fijación de 3[H]nisoxetina. En la población caucásica británica se ha observado correlación significativa entre depresión bipolar y polimorfismo VNTR del intrón 2 del gen que expresa el transportador para Serotonina.

Serotonina en estados «por ansiedad»
    Los estudios sobre la participación de la Serotonina en estados ansiosos surgen a partir del uso del agonista M-clorofenilpiperazina. Esta molécula derivada de la Trazodona actúa selectivamente sobre los receptores 5HT1c, 5HT2 y 5HT3. En su uso experimental se corroboran:

1. Ansiogénesis.
2. Insomnio, disminución del tiempo total y de la eficiencia del sueño lento y de REM, con aumento de la etapa I.
3. Hipertermia y náuseas.
4. Hipernoradrenergia.
5. Aumento de cortisol, Hormona adrenocorticotrófica, prolactina y hormona del crecimiento plasmáticos.


    De esto se deduce que los cuadros clínicos cuyo sustrato es la ansiedad correlacionarían con alteraciones cuanti o cualitativas de los receptores postsinápticos 5HT1c, 5HT2 y 5HT3. También podría involucrarse un desbalance del autoreceptor presináptico 5HT1a.

Se comportan como ansiolíticos:

1. Los agonistas 5HT1a (Buspirona, Ipsapirona, Flexinoxan y otros). El agonismo de este receptor le añade propiedades neuroprotectoras.
2. Los antagonistas selectivos 5HT2/1c (Ritanserina, Ciproheptadina, Pizotifen, Ketanserina, Risperidona y otros). Tienen efecto 5HT2 inespecífico la Clorpromazina, la Mianserina y la fentolamina. El bloqueo de este receptor añade a su efecto ansiolítico acciones antidepresivas.
3. Los antagonistas selectivos 5HT3 (Ondansetrón, Granisetrón, Tropisetrón, Zacopride, Ampirtolina, Sertindol y otros). Tienen efecto anti 5HT3 menos específico la Clozapina, la loxapina y probablemente la Clorpromazina. El bloqueo de este receptor añade a su efecto ansiolítico acciones antipsicóticas y antieméticas.
4. Los inhibidores de la recaptura de Serotonina, desde los clásicos tricíclicos Clorimipramina y Amitriptilina, hasta los nuevos inhibidores selectivos de la recaptura de Serotonina cuyo efecto ansiolítico es logrado en menos tiempo y con menor dosis que el efecto antidepresivo.
    La elección terapéutica debe particularizarse en cada entidad nosológica que conforman los estados ansiosos. Frente a un trastorno de ansiedad generalizada los agonistas 5HT1a son tan eficaces como las benzodiacepinas pero carecen de utilidad frente a crisis de pánico. Los inhibidores selectivos de la recaptura de Serotonina no son de utilidad. Para algunos autores, el trastornos de ansiedad generalizada sería una enfermedad específica del receptor 5HT1a.
    Las monofobias, en cambio, responden a los inhibidores selectivos de la recaptura de Serotonina, siendo particularmente útil la Fluvoxamina para el tratamiento de la fobia social.
    En las crisis de pánico es tratamiento de elección la Clorimipramina, en dosis inferior a la antidepresiva para controlar la intensidad y frecuencia de las crisis. También son útiles los inhibidores selectivos de la recaptura de Serotonina (Fluoxetina, Fluvoxamina) disminuyendo especialmente las frecuencias de las crisis, y el componente cognitivo emocional de la ansiedad anticipatoria.
    En los trastornos obsesivo-compulsivos actúa la Clorimipramina, requiriendo mayor dosis y mayor tiempo de latencia que para su efecto antidepresivo. También son de utilidad los inhibidores selectivos de la recaptura de Serotonina (Sertralina, Fluvoxamina, Fluoxetina y Citalopram) y los agonistas 5HT3. El 40-50% de los pacientes obsesivo-compulsivos no responden al tratamiento exclusivamente biológico, y los que responden lo hacen sólo en forma parcial.

Serotonina en estados psicóticos
    Numerosas teorías intentan una explicación biológica de los fenómenos psicóticos. La más clásica es la teoría de la alteración dopaminérgica: hiperdopaminergia absoluta o relativa (hipersensibilidad D2) en esquizofrenia tipo I; hipodopaminergia absoluta o relativa (hiposensibilidad D1 o D2) en esquizofrenia tipo II, , . Las investigaciones más recientes suponen la participación de péptidos cerebrales, opioides y/o prostaglandinas.
    La teoría serotoninérgica contempla una alteración cuantitativa a nivel del receptor, y otra cualitativa con la producción de compuestos metilados derivados de la Serotonina (hipermetilación o hipodesmetilación), , . La teoría serotoninérgica de la esquizofrenia se basa en los tres siguientes hechos:

1. Acción psicótica del LSD y compuestos relacionados vinculada al receptor 5HT3.
2. Acción antipsicótica de los neurolépticos atípicos (Clozapina y compuestos relacionados), por antagonismo 5HT2.
3. Acción antipsicótica de los antagonistas 5HT3 (Zacopride y granisetrón).
Avalan la teoría serotoninérgica las siguientes pruebas clínicas y experimentales:
1. La producción de psicosis experimentales con indolaminas metiladas (LSD, mezcalina).
2. El empeoramiento de las psicosis endógenas con Triptofano o substancias metilantes.
3. El aumento de la sintomatología productiva en esquizofrenia crónica por administración de M-clorofenilpiperazina.


    La teoría de la transmetilación merece un espacio especial dada su vigencia a través de los años. Basados por un lado, en las psicosis experimentales por tóxicos como la psilocibina y la mezcalina, y por otro en su semejanza estructural con neurotransmisores como la Dopamina y la Noradrenalina, se postuló la posibilidad de la producción “endógena” de substancias psicodislépticas. La adición de grupos metilo a este neurotransmisor les confería la capacidad de inducir síntomas psicóticos en individuos predispuestos. De ahí que se postule en las psicosis endógenas una alteración en las reacciones de transmetilación, muy extendidas en todo el organismo. En base a esto fue posible aislar en orina de pacientes varios compuestos entre los que se destacan: la dimetoxifeniletilamina, derivado metilado de la Dopamina; la bufotenina y O-metilbufotenina, ambos productos de la metilación de la Serotonina; y un derivado metilado de la Triptamina, la N-N-dimetiltriptamina. Todos ellos han sido extensamente investigados, particularmente por el grupo de Ciprian Ollivier en los últimos años y, sobre todo en el caso de los indoles metilados, se encuentra una correlación entre los niveles de excreción urinaria de estos compuestos y la sintomatología psicótica, particularmente la de tipo desperceptual.
    La clásica terapéutica antipsicótica se basa en el bloqueo dopaminérgico (D2) logrado con los neurolépticos tradicionales, con evidente acción sobre los síntomas positivos, pero escasa o nula sobre los negativos. A partir de la aparición de la Clozapina, primer antipsicótico atípico con acción predominantemente antagónica sobre los receptores 5HT2, se abre una nueva perspectiva en el tratamiento de la esquizofrenia. Se logra un efecto resocializante, antiagresivo, antiautístico, sin dejar de lado el efecto antidelirante y alucinolítico, y con escasa producción de efectos extrapiramidales. Este fármaco bloquea los receptores D2 mesolímbicos sólo en un 20%, mientras que lo hace en el 90% de los 5HT2.
    En los cuadros psicóticos en los cuales predomina el componente disperceptivo, tienen su indicación específica los antagonistas 5HT3 (Ondansetrón, Granisetrón y otros). Añaden a su efecto alucinolítico una acción antidepresiva leve, y una acción neuroprotectora sobre la esfera afectiva y cognitiva.

Serotonina en otros estados patológicos del sistema nervioso central

1. En los mecanismos fisiopatológicos de la agresividad se detecta un compromiso serotoninérgico franco. La disminución del Ácido 5-Hidroxi-indolacético en líquido cefalorraquídeo es un marcador de hostilidad auto o heteroinducida, hallándose presente en parasuicidas y agresores. Es un marcador del bajo control de los impulsos. Aún así, la terapéutica de estos cuadros excede los alcances de drogas con acción sobre el metabolito de la Serotonina.
2. En los mecanismos fisiológicos de la alimentación se hallan involucrados los receptores 5HT1a (hiperfagia) y los receptores postsinápticos 5HT1c/2 (anorexia). La Serotonina es la responsable de la modulación inhibitoria del consumo de hidratos de carbono. Por lo tanto el Triptófano, la Fenffluramina y los inhibidores selectivos de la recaptura de Serotonina son útiles en el tratamiento de la bulimia y otros trastornos de la alimentación. La Fluoxetina ha mostrado una excelente eficacia terapéutica en la interrupción de las compulsiones alimenticias.
3. En las toxicomanías y el alcoholismo están involucrados los receptores 5 HT2. El Alcohol y la Cocaína son agonistas del mismo, y la Ritanserina revierte la preferencia experimental a estas drogas. También puede utilizarse en estas patologías el efecto anticompulsivo de los agonistas 5HT3.
4. En la migraña se utiliza terapéuticamente el Sumatriptán, agonista 5HT1d, que muestra su efectividad en las crisis agudas, pero carece de efecto profiláctico.
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