5.5. Sistemas peptidérgicos

Neurotransmisores de alto peso molecular. En este grupo se incluyen a las siguientes familias:

        Los péptidos se sintetizan en los ribosomas neuronales a nivel somático y dendrítico. El estudio de los neuropéptidos es bastante complejo debido a las múltiples interacciones que se dan entre ellos; sin embargo, gracias a la clonación de receptores para los neuropéptidos se ha hecho posible identificar a las neuronas que utilizan este tipo de receptores. La secuencia como están ordenados los aminoácidos que constituyen un péptido deben ser codificados por un gen que conduce este código genético al ribosoma, donde el péptido es sintetizado.
    La hibridación in situ permite identificar las transcriptazas que cidifican a los receptores y consecuentemente identificar las células responsables de su expresión, mientras la inmunocitoquímica nos permite determinar la región de la membrana plasmática donde se localiza el receptor.
    El proceso de síntesis de los péptidos es muy similar entre todos ellos, e incluye el acortamiento del péptido elaborado por medio de la acción enzimática; luego, la forma activa es transportada hasta la sinápsis.

   El RNAm se sintetiza en el soma y después se traduce en los ribosomas de las dendritas, dando lugar a péptidos que se secretan como neurotransmisores.
    Hay péptidos neurohipofisarios (producidos por el lóbulos posterior de la neurohipófisis), péptidos hipotalámicos (producidos por el hipotálamo, que controlan en gran manera al sistema endocrino), también hay péptidos gastrointestinales y opiáceos endógenos.
Hay diferentes formas de comunicación intercelular mediante péptidos:

  • Nerviosa: hay 2 neuronas (1 presináptica y otra postsináptica) unidas mediante un neurotransmisor.
  • Autocrina: una célula secreta 1 producto que actúa sobre la propia célula.
  • Paracrina: una célula secretora que secreta al exterior y actúa sobre las células de alrededor de la célula secretora.
  • Endocrina: una célula produce secreciones al torrente circulatorio. El producto secretado es una hormona.
  • Feromonal: una célula secretora de un individuo se secreta al exterior hasta la célula de otro individuo. El producto secretado se llama feromona.
  • Neurocrina: una neurona sintetiza y libera 1 péptido que va a la circulación y, a través de la sangre, llega a la célula diana. Entre el sistema neurocrino y endocrino sólo cambia el tipo de célula  que secreta (glándula o neurona). Este péptido puede funcionar como neurotransmisor o intervenir en la comunicación neurocrina.
  • Nerviosa o sináptica: se da entre 2 neuronas.
    • 5.5.1. Sustancia P
            La sustancia P es la primera sustancia neuroactiva que se propone como neurotransmisor. En cuanto a las propiedades farmacológicas de la sustancia P, se demostraron al comprobar que presentaban propiedades hipotensoras potentes que no eran bloqueadas por la atropina. Posteriormente, fue identificada como el primer neuropéptido activo y se propuso como neurotransmisor. En los años 70 se determinó su estructura que hoy se sabe que contiene once aminoácidos, de los cuales los seis correspondientes al extremo C-terminal son esenciales para su actividad biológica.

    Acción y síntesis
        La sustancia P (SP) es un neuropéptido de once aminoácidos, se encuentran en cantidades mucho más pequeñas que otros neurotransmisores, se sintetiza en el cuerpo neuronal y se transporta a lo largo del axón hasta los terminales, es sintetizada como parte de un prepropéptido (precursores o preproteínas) de mayor peso molecular el cual después se desplaza a las cisternas del retículo endoplásmico, en donde es desintegrada para producir una proproteína. Las proproteínas se transportan al aparato de golgi, donde pueden sufrir su primera escisión. Finalmente es sometida a una escisión proteolítica limitada a fin de que se produzcan péptidos más cortos y reunida en gránulos neurosecretores. No es recaptada ni reciclada por los terminales nerviosos. Estimula la contracción de los músculos lisos vasculares y extravasculares, provoca un intenso refuerzo de la salivación.

    Estructura
    Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2
    Distribución
        Se ha demostrado la presencia de Sustancia P en el cerebro y otras regiones del el SNP (iris, piel, vía nigroestrialtal,  glándulas salivales) y en la mayor parte de las áreas del SNC, con concentraciones elevadas en el hipotálamo y en el asta dorsal de la médula espinal, su concentración en la sustancia negra es la más alta hasta ahora reportada.

    SP como neurotransmisor
        Se ha establecido la liberación de sustancia P relacionada con el estímulo y dependiente de calcio, al parecer es empleado como neurotransmisor por los ganglios para sinapsis sensitivas. Se cree que la Sustancia P ejerce una función de neurotransmisor excitador sensorial primario en la médula espinal y en los ganglios simpáticos. Las endorfinas, morfinas inhiben la liberación de Sustancia P de cortes del núcleo trigeminal. Las funciones de la sustancia P son estimular la contracción de los músculos lisos vasculares y extravasculares, provocar un intenso refuerzo de la salivación y otras acciones centrales. Se ha demostrado su presencia en intestino, glándulas salivares y en la mayor parte de las áreas del SNC, sobre todo en hipotálamo y sustancia negra, y en el asta dorsal de la médula espinal.
            Cuando se seccionan las raíces dorsales los niveles de sustancia P en el asta dorsal de la médula espinal descienden considerablemente, se ha establecido que la liberación de la sustancia P está relacionada con el estímulo y es dependiente de calcio en diversos preparados in vitro de médula espinal.
            Cuando se aplica a motoneuronas de la médula espinal, la sustancia P tiene una importante acción despolarizadora. Esto ha reforzado la idea de que la sustancia P endógena funciona como un neurotransmisor en las aferencia sensoriales primarias de la médula espinal.
            Parece que los ganglios simpáticos también utilizan la sustancia P como neurotransmisor en sinapsis correspondientes a fibras de origen sensorial ya que la sección de las fibras nerviosas preganglionares da lugar a la pérdida de gran contenido de sustancia P ganglionar, que está localizada en los terminales nerviosos. El péptido se libera mediante un mecanismo dependiente de calcio, en un medio con niveles despolarizantes de potasio, cuando el ganglio es perfundido.
            Debido al efecto despolarizante que ofrece la sustancia P en las células ganglionares a dosis bajas, se ha sugerido que es la responsable de los potenciales postsinápticos excitadores lentos no colinérgicos (PEPS) que tienen lugar cuando se estimulan las fibras preganglionares. Los potenciales lentos de las raíces ventrales que ocurren en la médula espinal tienen una evolución similar a los anteriores, y ambos son bloqueados selectivamente, junto con la acción de la misma sustancia P, por un antagonista de esta sustancia.
            Probablemente la inactivación de la sustancia P liberada como neurotransmisor ocurra por medio de la metaloendopeptidasa neutra unida a la membrana, que ejerce una acción selectiva sobre la sustancia P y muestra una distribución subcelular paralela a la de la sustancia P y de sus receptores. Por tanto, la sustancia P parece ejercer una función de neurotransmisor excitador sensorial primario en la médula espinal y en los ganglios simpáticos.
            Parece que también actúa la sustancia P como neurotransmisor del SNC y del sistema nervioso periférico (SNP): en el iris, la piel y la vía nigroestriatal, donde se ha detectado la concentración más alta y se libera a partir de estímulos despolarizantes en cortes de esta sustancia negra. Esta liberación desaparece por la acción sensible del GABA a la picrotoxina, esto indica un control presináptico por medio de los receptores GABAérgicos.

    Antagonistas y Agonistas
        Se han planteado antagonistas como [ D-Arg. 1 D-Pro,2 D-Trip, 7,9 Leu11]. La capsaicina, que se encuentra en el aji (las guindillas), es una neurotoxina específica que destruye unas neuronas sensoriales primarias bien definidas que transmiten los impulsos dolorosos, pero en este caso, la acción no va sólo dirigida a las neuronas que contienen la sustancia P sino que se da una deplección de la sustancia P de los ganglios simpáticos y de la médula espinal, a la vez que bloquea los potenciales postsinápticos lentos de estos dos sistemas. La capsaicina provoca una depleción de la sustancia P de los ganglios simpáticos y de la médula espinal y al mismo tiempo bloquea los potenciales postsinápticos lentos de estos dos sistemas, existen pruebas de la evidente interacción de las neuronas que contienen sustancia P con los sistemas dopaminérgicos, se ha demostrado la coexistencia de esta con la TRH.
        Puesto que no se han demostrado transportes de membrana efectivos para estos compuestos, su forma de inactivación (cuando se libera como neurotransmisor) parece tener lugar a través de la acción poco habitual de las peptidasas activas, posiblemente por la acción de una Metaloendopeptidasa neutra unida a la membrana, la oferta de péptidos para su liberación como neurotransmisores, depende de  los almacenamientos adecuados de sus proteínas precursoras.

    Sustancia P en mecanismos del dolor

        Al lesionarse los tejidos, se descargan enzimas proteolíticas, que actúan a nivel local sobre las proteínas tisulares para librar sustancias que excitan a nociceptores periféricos, la estimulación directa de los nociceptores hace que se descarguen sustancias que incrementan la percepción del dolor, la sustancia P es el mejor estudiado de estos nociceptores, se descarga desde las terminales nerviosas de las fibras C en la piel durante la estimulación nerviosa periférica. Produce eritema al dilatar los vasos cutáneos, y edema por descarga de histamina. En animales la sustancia P excita a neuronas nociceptivas del ganglio de la raíz dorsal y del asta dorsal, si las fibras que funcionan por medio de la sustancia P son destruidas produce analgesia.
        Antes se pensaba, por su similar distribución, que la sustancia P y la dopamina coexistían en los terminales dopaminérgicos de la corteza prefrontal. Pero por medio de estudios se ha demostrado que esto no es así, la pérdida de uno de ellos no va unida a la del otro; no obstante, hay pruebas de la interacción de las neuronas que contienen sustancia P con los sistemas dopaminérgicos.
            También coexiste la serotonina con la sustancia P en los núcleos del rafe del tronco encefálico. Se ha demostrado que ambas coexisten con la hormona liberadora de tirotropina (TRH). La deplección de estas tres sustancias tienen lugar cuando se destruyen las neuronas del rafe con la neurotoxina 5,7-dihidroxitriptamina.
            Por medio de estudios de ligandos y de bioanálisis se han detectado receptores específicos para la sustancia P. Se sabe que las acciones mediadas por la sustancia P son relativamente lentas y persistentes y se desencadenan frecuentemente por concentraciones muy bajas del péptido, lo que indica la existencia de un lugar receptor de alta afinidad. La interacción del receptor con esta sustancia trae consigo alteraciones del recambio del fosfatidil inositol y movilización del calcio celular, pero parece que no está mediada por nucleótidos cíclicos.
            Por medio de estudio de unión con radioligandos se ha comprobado que la sustancia P se sintetiza en el cuerpo neuronal y se transporta hasta los terminales nerviosos para su liberación en forma granular.
            La sustancia P está relacionada con los mecanismos dolorosos, ya que está presente en las fibras C, que son unos aferentes primarios relacionados con la neurotransmisión del dolor. Se ha comprobado que si se inyectan antagonistas de la sustancia P en la médula espinal sobreviene una acción analgésica, además ésta también reduce el tiempo de acción frente a los estímulos dolorosos y da lugar a otras respuestas de comportamiento. Por lo tanto, la sustancia P media la recepción del dolor.
            Por otro lado, los analgésicos opiáceos morfina y las endorfinas inhiben la liberación de la sustancia P en el núcleo trigeminal, que transmite la información dolorosa, por lo tanto parece que hay alguna relación entre la sustancia P y los neurotransmisores opioides endógenos implicados en los procesos de analgesia del SNC.

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