21. Retardo en el crecimiento intrauterino (IUGR).

      El desarrollo fetal es caracterizado por una secuencia de patrones del crecimiento de los tejidos y órganos, diferenciación y maduración que es determinada por el ambiente materno, las funciones uteroplacentarias y el  correspondiente potencial de crecimiento genético del feto (Price, 1994). El  feto precisa diferentes sustratos para llevar a cabo su crecimiento normal.  Los más importantes son la glucosa, el oxígeno y los aminoácidos.  El oxígeno cruza la placenta mediante difusión simple y es necesario para generar energía química en forma de ATP. La glucosa cruza la placenta mediante difusión facilitada, se emplea para generar energía y proporciona los átomos de carbono que constituyen los cimientos para poder sintetizar los lípidos, el glucógeno, los nucleótidos y otras moléculas.  Los aminoácidos atraviesan la placenta mediante transporte activo y son esenciales para la síntesis proteica.  Si la disponibilidad de cualquiera de estos sustratos disminuye de forma persistente, la capacidad del feto para lograr su peso potencial se verá limitada., Además el déficit persistente y grave de sustratos puede amenazar las posibilidades de supervivencia del feto.
    La contribución de cada tejido u órgano en el peso corporal durante la vida fetal y posnatal representa una visión de maduración alcanzada por el desarrollo normal del feto, según su capacidad de síntesis o almacenamiento de nutrientes para el periodo fetal o postnatal con el fin de suplir necesidades metabólicas (Tabla  1).

TABLA 1.  Contribución de los órganos a la masa corporal durante el desarrollo.
 

 
TEJIDO  FETO DE 20-24 SEMANAS (%) FETO A TERMINO (%) ADULTO (%)
Musculo esquelético
25 
25
43
Piel 
13
15 
 7
Esqueleto 
22 
18
18
Corazón
0.6
0.5
0.4
Hígado
4
5
 2
Riñones
0.7
1
0.5
Cerebro
13
13
2
    Paralelamente los patrones de crecimiento fetal están sujetos a la composición macromolecular del cuerpo, sobre todo la disminución del contenido de agua extracelular, con un incremento de proteínas y ácidos grasos al final de la gestación al iniciar el deposito subcutáneo en el tejido adiposo.
    El retardo del crecimiento intrauterino (IUGR) esta definido como una reducción en los patrones de crecimiento fetales, que por diferentes causas inhiben el desarrollo normal y su potencial de crecimiento por problemas metabólicos y nutricionales.
    Estos fetos tienen un peso al nacer inferior al percentil 10 para su edad gestacional (Goldenberg 1989).
    Figura: Birth weight percentiles and perinatal mortality rates (per 1000) for single male births (adapted from WHO, 1995a).
 
    El Retraso del crecimiento intrauterino es una de las complicaciones más frecuentes del embarazo y representa la principal causa de morbilidad y mortalidad perinatales.  El peso al nacer sigue siendo la determinante unica más importante de la evolución perinatal y por este motivo el tratamiento del feto con retraso del crecimiento continua representando para el perinatólogo un reto inquietante (McCormick 1985).
    Las causas del retraso del crecimiento intrauterino son las anomalías del cariotipo, los errores congénitos del metabolismo y las anomalías congénitas o infecciones.  Datos del Metropolitana Atlanta Congenital Defects Program han demostrado que 38% de los lactantes con anomalías cromosómicas tienen retraso del crecimiento (Khoury, 1988). De manera similar los lactantes de este grupo el 8% con retraso del crecimiento  tenían una anomalía congénita mayor.  La identificación de estas anomalías es una preocupación importante para la atención y el diagnóstico temprano del retraso del crecimiento intrauterino (Pollack, 1997).
    Las infecciones congénitas también representan una causa importante del retraso del crecimiento intrauterino (Knox, 1978). La parásitosis por Toxoplasma gondii se ha relacionado con diversas secuelas perinatales que incluyen retraso del crecimiento, hidrocefalia, hidranencefalia, microcefalia, hepatomegalia e hidropesía no inmunitaria fetales.  Los   factores   de   riesgo de infección por este microorganismo son exposición a lechos de gato y el consumo de carne cruda. El diagnóstico de infección materna se confirma por la presencia de una reacción sérica fetal materna contra T. gondii y el aislamiento del parásito de tejidos fetales, como sangre o líquido amniótico.
    La placenta se encarga de las funciones nutritiva y respiratoria que se requiere para conservar la vida intrauterina. No es de sorprender, por tanto, que la enfermedad placentaria pueda causar alteración del crecimiento fetal.
  Estudios en animales señalaron un decremento de 30 % del peso al nacer después de la embolización placentaria (Creasy, 1972). El estudio histopatológico de la placenta en embarazos complicados por retraso del crecimiento intrauterino no suele relevar una imagen consistente. Las inserciones anormales del cordón, los infartos y sorioangiomas placentarios y el desprendimiento prematuro de la placenta se han relacionado con retraso del crecimiento (Pollack, 1992).
    El término IUGR se debe aplicar a fetos afectados por una restricción patológica en su capacidad de crecer (Altman, 1989). Este diagnóstico se ha de confirmar en el período neonatal mediante el hallazgo de un índice ponderal bajo o mediante la comprobación de disminución de la grasa subcutánea, hipoglicemia, hiperbilirrubinemia, enterocolitis necrotizante y síndrome de hiperviscocidad entre otros.  En el momento de nacer el niño con IUGR muestra sinos como piel laxa y delgada, el abdomen excavado, las costillas son prominentes y está reducida la masa muscular de los brazos, de los glúteos y de los muslos.  El cordón umbilical se muestra flácido, delgado y frecuentemente teñido por meconio. Se observa que la circunferencia cefálica es mayor que el perímetro del abdomen.  Además puede desarrollar complicaciones como:
21.1. CLASIFICACIÓN


IUGR SIMÉTRICO I UGR ASIMÉTRICO
Simétricamente pequeño.  Cabeza mayor que el abdomen.
Índice ponderal normal. Indice ponderal bajo.
Relación cabeza/abdomen y fémur/ abdomen normales. Relación cabeza/abdomen y fémur/abdomen elevadas.
Contenido de grasa y glucógeno normales.  Contenido de grasa y glucógeno bajos.
Bajo riesgo a hipoglicemia.  Alto riesgo a hipoglicemia.
Bajo riesgo por asfixia perinatal. Alto riesgo por asfixia.
Enfermedades genéticas, infecciones (TORCH). Insuficiencia vascular placentaria. Preeclampsia, hipertensión crónica.
Evolución neonatal complicada: mal pronóstico.  Suelen tener una evolución neonatal inesperadamente benigna y se encuentran bien, evitándose las complicaciones o tratándolas adecuadamente.
 21.2. DIAGNOSTICO
21.3. FACTORES DE CRECIMIENTO FETAL Y  RETARDO DEL CRECIMIENTO INTRUTERINO

    Probablemente la hormona de crecimiento no influye en el crecimiento fetal, por que son muy pocos los receptores de hormona de crecimiento en el hígado fetal (Massa, 1992).  Sin embargo la vía común de acción de la hormona de crecimiento es mediada por la generación de factores reguladores de crecimiento insulínico, las somatomedinas.
    Los factores de crecimiento similares a insulina (IGF) se aislaron por primera vez del suero humano en 1976 y el estudio de su secuencia de aminoácidos demostró que IFG-1 era idéntico a la somatomedina C, un mediador de la acción de la hormona de crecimiento (GH).  IGF-1 es un polipéptido de 70 aminoácidos. producto de un solo gen en el brazo largo del cromosoma 12. El IGF-2 es también un polipeptido y su gen se encuetnra en el cromosoma 11. El RNAm de IGF y su receptor estan presentes en muchas células fetales y no son regulados por la hormona de crecimiento (Lassarre 1991).  La molécula de   IGF-1 tiene homología estructural de 48% con la proinsulina, de ahí su unión a receptor e inmunoreactividad similares a los de esta molécula.  La IGF-1 está unida por no menos de seis proteínas de unión específicas de IGF (IGFP), que regula sus efectos.  Las accciones biológicas de IGF-1 son mediadas por receptores específicos de superficie celular, de los que hay dos tipos:  el 1 que tiene cierta homología estructural con el receptor de insulina y el 2 idéntico al receptor de manosa 6-fosfato.  Los efectos de IGF son mediados por mecanismos endocrinos, paracrinos y autocrinos (Pollack, 1997).  El receptor unido a IGF-1 y 2 inicia señales transmembranales que activan metabolismo celular y sintesis de DNA.

   Los efectos biológicos de IGF son muchos y pueden dividirse en dos categorías: efectos metabólicos a corto plazo, mitógenos a  largo plazo. Los efectos metabólicos incluyen hipoglucemia, hipoinsulinemia y aumento de la filtración glomerular.  Los efectos a largo plazo son estimulación de  la diferenciación celular y proliferación (Langford, 1993).
    Avances recientes en el conocimiento de este eje somatotrópico han demostrado su importancia en la regulación del crecimiento y desarrollo fetal normal.  Los investigadores han estudiado los cambios en el eje somatotrópico realcionados con la inducción de  IUGR en modelos experimentales.   Al inducir IUGR en el modelo de rata por inanición, hay una disminución significativa en IGF-1 circulante, que indica que la baja en el IGF-1 podría ser un marcador útil de IUGR (Bernstein, 1991).
    Muako en 1996 demostraron que IUGR inducido por desnutrición proteínica en el modelo de rata, también se relaciona con disminución del IGF-1 fetal.  No es de sorprender que la rehabilitación alimenticia a largo plazo, que origina ganancia de peso y recuperación de las ratas recien nacidas también se correlacionó con un aumento de IGF-1 circulante.  Los autores concluyeron que éste participaba tanto en la patogenia del IUGR como en la regulación del crecimiento.  Se demostró que el IUGR inducido después de la ligadura bilateral de la arteria uterina del modelo de rata, se relacionaba con un decremento de 50% en IGF-1 circulante así como una cuadruplicación de IGFP-1 (Unterman, 1993).  Estos autores sugirieron que el aumento de la concentración de IGFP-1 circulante disminuía la biodisponibilidad de IGF-1 y por tanto, inhibía el crecimiento fetal.
    También  han estudiado IUGR experimental en el modelo de la oveja, al extirpar quirúrgicamente los sitios de implantación placentaria y producir restricción, causaron retraso asimétrico del crecimiento fetal.  Los productos del subgrupo de tratamiento pesaron 17% menos que los del grupo control.  La concentración fetal de IGF-1 disminuyó y tenía relación directa con el peso del feto (Kind, 1995).  Estudiaron  también la concentración de IGF-1 RNAm en hígado, músculo y riñón y encontraron relación positiva con el peso fetal. Estos datos indican que la expresión genética que tiene IGF-1 está disminuida después de la inducción experimental de IUGR, lo que origina baja del IGF-1 circulante que puede mediar el retraso del crecimiento fetal.
    Woodall  y col. 1996 revisaron los efectos de la desnutrición materna sobre el eje somatrotrópico maternofetal.  Se sometió a las ratas a restricción nutricional grave que produjera IUGR.  El IGF-1 disminuyó y el IGFBP aumentó significativamente en las crías con IUGR.  También estudiaron los efectos del retraso del crecimiento sobre la concentración sérica materna de IGF-1 (msIGF-1) e IGFBP sérica materna (msIGFBP).  Es interesante qie encontraron que la desnutrición materna y la inducción de IUGR producía disminución de la concentración de msIGF-1 y aumento de msIGFBP.  Concluyeron que IUGR tiene correlación con cambios en las concentraciones maternas y fetales de estos factores y proteínas de unión específicas.
    Se han realizado estudios utilizando técnicas de ¨mutagénesis dirigida¨ para determinar la importancia del eje somatotrópico en el crecimiento y desarrollo fetal, los investigadores alteraron experimentalmente el genoma para romper partes del sistema de IGF y observaron los efectos posteriores en el desarrollo fetal.  Introdujeron mutaciones en el locus del gen IGF-2 en una línea germinal de ratón.  La progenie heterozigota tuvo un tamaño de 60% con respecto a sus compañeros de crianza control.  Concluyeron que hay relación de causa entre la eliminación de un alelo IGF-2 y la deficiencia del crecimiento (Dechiara, 1990)
    Después produjeron una rotura dirijida a los genes de IGF-1 y su receptor.  Los ratones recién nacidos homozigotos para la rotura del gen de IGF-1 fueron 60% más pequeños que los compañeros de crianza controles. Los ratones recien nacidos homozigotos para las mutaciones del gen del receptor de IGF-1 invariablemente tuvieron más retraso del crecimiento y murieron poco después de nacer.  Esos datos indican que IGF-1. IGF-2 y el receptor de IGF, tienen un papel importante en el crecimiento y desarrollo del un embrión de ratón (Liu, 1993).
    Powell y col, estudiaron el efecto de dosis-reacción de la inactivación del gen de IGF-1, estudiaron ratones homozigotos para la inactivación del gen de IGF-1 y heterozigotos para la misma mutación y los compararon con sus compañeros de camada de tipo natural.
    Los ratones heterozigotos estaban sanos, eran fecundos y 10-20% más pequeños que los compañeros de camada y tenian concentraciones disminuidas de IGF-1.  Los ratones homozigotos para la inactivación del gen de IGF-1 tenían retraso profundo del crecimiento y pesaron menos de 60% del peso de sus compañeros de camada. La mayor parte de estos ratones homozigotos murió en el período perinatal. Estos datos confirman un efecto notorio del sistema de IGF-1 sobre el desarrollo normal en el modelo de ratón y demuestran que conforme aumenta la perturbación de este sistema, las consecuencias sobre el desarrollo son cada vez peores.
    El papel del eje somatotrópico en el crecimiento y desarrollo fetal humano y su participación en la patogenia de IUGR han recibido cada vez mayor atención.  La expresión de los genes que codifican IGF e IGFBP se ha observado en estudios de seres humanos desde el primer trimestre del embarazo.  Se ha encontrado un RNAm de IGF-1 en todos los tipos celulares de placenta, así como en células decidualizadas del estroma de la decidua materna.  Estos estudios demostraron el sitio de síntesis de IGF y sus proteínas de unión en la placenta humana y las membranas, y el locus donde tal vez actúan como factores autocrinos y paracrinos (Han, 1996).  Los factores de crecimiento similares a insulina se han observado en etapas muy tempranas del embarazo humano y en la  circulación materna a partir de la semana 11 de la gestación (Hills, 1996).
    En 74 récien nacidos grandes para su edad gestacional (LGA) la concentración de IGF-1 en sangre de cordón tenían 28% de aumento.  En 87 recién nacidos pequeños para su edad gestacional (SGA) la concentración de IGF-1 en sangre de cordón disminuyó a 40%.  Es interesante que IGFBP estaba aumentado en sangre de cordón de recien nacidos pequeños para su edad gestacional, lo que indica que sirve para inhibir el crecimiento fetal (Verhaeghe, 1993).
    Woods y col. en 1996 comunicaron datos imilares a los hallados en ratón sobre mutaciones genéticas del receptor de IGF-1 y 2, comprobaron en caso grave del crecimiento prenatal y posnatal, relacionado con una deleción del gen IGF-1.  Se hizo cesárea a la gestante a las 37 semanas con un peso de 1400gr y retraso simétrico del crecimiento.  Durante la lactancia y la niñez el retraso del crecimiento intenso continúa y se observo sordera sensorineural, retraso del desarrollo motor y mental.  Se trato a la paciente con hormona de crecimiento entre 11 y 12.7 años sin ningún efecto sobre la velocidad de crecimiento.  A los 15.8 años la talla y el peso de la paciente estaban más de seis desviaciones estándar por abajo de la media.  No se pudo encontrar IGF-1 sérico. Los estudios genéticos demostraron una deleción parcial homozigota del gen de IGF-1, datos que indican este gen tiene un papel importante en el crecimiento y desarrollo prenatal y posnatal en seres humanos.
    En un intento por dilucidar la manera en que el IGF promueve el crecimiento fetal, se estudiaron los efectos del goteo intravenoso materno de IGF-1 sobre la función fetoplacentaria en el modelo de la oveja preñada.  Se aplicó IGF-1 a corto plazo a ovejas con cateterización crónica en etapas avanzadas del embarazo.  Se triplicó la concentración materna de IGF-1 en tanto que la fetal correspondiente no cambió.  Se aumentó la producción placentaria de lactato en 56% y el feto captó la mayor parte de él.  El lactato es una fuente importante para el metabolismo oxidativo fetal.  No se encontraron cambios en el contenido de oxígeno sanguíneo materno o fetal o en la captación de oxígeno.  De manera similar no hubo cambios en los flujos sanguíneo uterino y umbilical o la permeabilidad placentaria.  Se concluyo que IGHF-1 ejerce un efecto directo sobre el metabolismo de carbohidratos en la placenta, y facilita así la transferencia de sustrato al feto y su crecimiento.  Esto puede explicar cómo la administración de IGF-1 a la madre invirtió la represión del sufrimiento fetal en el modelo de IUGR de ratón (Liu y col., 1994).
    La suficiente entrada de nutrientes a un recien nacido prematuro es monitoreada por su peso y los indices de crecimiento.  La sintésis, secreción y concentración sanguínea es regulada por la entrada de nutrientes, la viabilidad regulada por IGFBP-3 principal transportador de IGF-1 estos disminuyen en un a dieta pobre en proteínas y calorias (Smith, 1995) y son reestauradas por renutrición.
    La determinación de IGFs es utilizada como indicador de la adecuada nutrición de niños prematuros,  se relaciona la entrada de nutrientes con la concentración sérica de IGF-1, IGFBP-2 y IGFBP-3, cada niño es monitoreado por las dos primeras semanas. Como resultados se obtiene que IGF-1 aumenta 4.03    0.95ng/ml por cada semana de gestación, la IGFBP-3  incrementa 25.06   11.83   g/L/semana, y esto esta relacionado con el procentaje de dieta proteíca y calórica que se le administra al bebe prematuro (Smith, 1997).
    Los mecanismos de los niveles de IGF bajos estan dados por desnutrición del feto  tal como ayuno de la madre, insuficiencia uteroplacentaria o retardo del crecimiento intrauterino por insuficiencia placentaria., además varias hormonas placentarias el lactogeno placentario y la hormona de crecimiento inducen la producción de IGF en tejidos fetales. Gracias ha estos estudios realizados por Klauwer en 1997 se logro establecer los rangos  y valores promedio de estos peptidos y su relación con el peso, la talla y la edad de gestación de neonatos sanos.
    El IUGR  tiene un efecto  a largo termino de morbilidad y mortalidad.  Hay un incremento en la incidencia de enfermedades cardiovasculares y diabetes mellitus  reportada en la edad adulta, se ha sugerido un posible mecanismo causal con relación al desarrollo endocrino y la reprogramacion del niño con IUGR.  El sitema de IGFs tienen gran importancia en la mutagenésis de los genes que codifican para IGF-1, IGF-2 y receptores de estos que inducen  un retardo profundo del crecimiento embrionario, fetal y posnatal en ratones.  En humanos se ha descrito hasta hoy una relación con deleción en el gen de IGF-1 (Wood, 1996).  En ratones transgénicos se denota una sobreexpresión de IGFBP-1 y muestran un  retardo del crecimiento y un deteriorado desarrollo del cerebro y esto sugiere un efecto inhibitorio de IGFBP-1 en la acción promotora de crecimiento del IGF en los fetos (Rajkumar, 1995).  Los recien nacidos con IUGR muestran niveles altos de GH y IGFBP1   y de IGF-1, IGFBP-3 y péptido C significativamente bajos con respecto al control. a los 2 meses se observa que GH y IGFBP-1 han disminuido mientras que IGF-1, IGFBP-3 y péptido C han aumentado, logrando conseguir la misma concentración de los recien nacidos control al momento del nacimiento.
    Estos resultados sugieren que 1) El IGF relacionado con mecanismos promotores de crecimiento es deteriorado en recien nacidos con IUGR, pero es  restaurado a los 2 meses. 2) Los niveles de muestras de sangre de cordon cde GH, IGF-1, IGFBP-3, IGFBP-1 y péptido C no predicen el peso y la longitud alcanzada durante los primeros 3 meses de vida. En conclusión sugieren que la maquinaria promotora de crecimiento, depende del sistema IGFs, es estática en fetos con IUGR probablemente por un expendio de energia minimo para el crecimiento y tan solo puede favorecer la supervivencia y el desarrollo de organos vitales y puede ser operativa a los 2 meses de vida, asi permitir el crecimiento normal de la mayoria de niños con IUGR (Stefano y col., 1998).
    Sohlströn en 1998 sugiere que la nutrición  de la madre juega un papel importante en la regulación de los IGFs y su proteínas de unión IGFBP  provocando alteración en el crecimiento fetal en el embarazo de los cerdos.  Durante el embarazo la madre  por gran número de adaptaciones fisiológicas, incluyendo aumento anábolico en el tamaño de los tejidos maternos,con gran competencia con el desarrollo del conceptus para dar sus sustratos esenciales. Algunos estudios en ovejas preñadas demuestran que al colocarles IGF-1 exógeno pueden incrementar el paso de aminoacidos por la placenta e incrementar los niveles plasmáticos maternos de glucosa, que  promueve la transferencia de glucosa al feto (Langford, 1994).
    En conclusión se observa un incremento de IGF-1 en cerdas preñadas alimentadas normalmente, pero en las que tenian mala nutrición se observa un aumento de IGF-2. las primeras tienen una disminución en el crecimiento y unos pequeños depositos de grasas, mientras que las que tienen alimentación restringida muestran un incremento en la rata de crecimiento y amplios depositos de grasas por lo cual se sugiere que el IGF-2 puede estar involucrado en la partición de nutrientes de la madre al feto.
    Daños en el eje de la hormona de crecimiento y el IGFs causa una falla en del crecimiento en niños con una acidosis metabólica crónica que puede resultar de un balance negativo de nitrógeno, alteraciones del metabolismo del colágeno, demineralización de hueso y balance mineral negativo con niveles normales de 1,25-dihidroxivitamina D3 y bajo nivel en suero de IGF-1, tiroxina o triyodotironina.  Pacientes con acidosis y retardo del crecimiento estan sujetos a mejorar si se corrige  la acidosis y se incrementa la entrada calórica con un aumento de IGF1 y una corrección del crecimiento con ayuda de la administración de Hormona del crecimiento (Jandziszak, 1998).
    La dexametasona es un potente glucocorticoide, comunmente prescrito para el tratamiento de complicaciones pulmonares en recien nacidos con enfermedad pulmonar crónica mejorando la supervivencia y facilitando la ventilación, sin embargo se reporta que causa una reducción en el crecimiento del niño  en su vida crítica extrauterina, la prolongada terápia con dexametasona es práctica en prematuros pero se debe impetir las anormalidades en el metabolismo de crecimiento.  Por lo cual se sabe que la HC y el IGF-1 son mediadores de crecimiento de tejido por regulación endocrina y autocrina respectivamente, más especificamente son potentes estimuladores de crecimiento de huesos largos. El metabolismos de cerdos es similar a la de los infantes por lo cual se realizarón estudios para adecuar la terápia con dexametasona sin que se impidiera el crecimiento normal, determinar un tratamiento óptimo para los recien nacidos prematuros administrando a la vez con la terápia de dexametasona, hormona de crecimiento y IGF-1, obteniendo favorables resultados en bien de la supervivencia del infante (Wendy y col., 1998)
    En embarazos complicados por insuficiencia uteroplacentaria, disminuye la perfusión pacentaria con una pobre transferencia de oxígeno que ocasiona una hipoxia fetal y también una pobre trasferencia de nutrientes al feto. El promotor de IGFBP-1 contienen AMPc en respuesta a la inducción de 2 glucocorticoides que regulan la inducción de la transcripción del gen de IGFBP-1.  Los glucocorticoides asociados con estres fetal pueden contribuir a elevados niveles de esta proteína en la hipoxia intruterina y el IUGR por la insuficiencia uteroplacentaria.
    Alternativamente, la poca circulación de insulina, la pobre transferencia de nutrientes puede contribuir tambien al elevado nivel de IGFP-1.  Estos reguladores interactuan con hipoxia en control del IGFBP-1 importante para la regulación del crecimiento fetal in utero (Salli y col., 1998).
    Recientes estudios se han enfocado a estudiar el efecto de las proteínas de unión a la IGF y su estímulo en diferentes tipos celulales. La familia de las IGFBP han sido purificadas, clonadas, secuenciadas y se tiene su DNA complementario.  Se conoce variedad de funciones de estas proteínas de unión entre ellas:  Transportan los IGFs por circulación al espacio extracelualr, modulan la acción de IGF en tejidos blanco.  Además las IGFs tienen un rol importante en el crecimiento y desarrollo del cerebro. El RNAm de IGF-1 y IGF-2 ha sido localizado en el cerebro de la rata durante el desarrollo pre y posnatal (Wood, 1990).  Este factor estimulante de crecimiento IGFs estímula la mitogénesis en células astrogliales y oligodendrogliales y promueve la supervivencia y el estímulo del crecimiento neuronal in-vitro.  Sheri y col 1999 estudia la sobreexpresion de la IGFBP-2 en células de glioma C6 y su relación con el crecimiento celular de este tipo de tejido.  En ovinos el DNA complementario de IGFBP-2 esta sobreexpresado en células gliales, ellas tambien expresan el IGFBP-3 y IGFBP-4 que son los responsables de la inhibición del crecimiento en el modelo de la rata.
    Las células glioma tienen un crecimiento celular alterado por un desequilibrio entre el IGF-1 y su IGFBP que origina además una alteración en sus propiedades funcionales. Demostrando que se tiene una capacidad modular de expresión de IGF/ IGFBP regulada por la expresión endógena del IGFBP que controla el crecimiento celular en tumores.  Recientes estudios han demostrado asociación de IGFBPs a componentes de matriz extracelular o vía glicoproteínas de superficie celular, como colágeno, integrinas, glicosaminoglicanos, estos estudios demuestran que el IGFBP-3 esta asocidado a células o el IGFBP-5 unido a componentes de matriz extracelualr puesto que tiene baja afinidad por IGF-1, los complejos de IGFBP-2/IGF-1 pueden unir a heparina y matriz extracelular ayudando a la biavilidad del espacio pericelular in vivo.  En conclusión se muestra a IGFBP-2 en membrana sociado en  la capa de células  de rata en bulbo olfatorio, interactuando con componentes glicosaminoglicano de los proteoglicanos de membrana.  La IGFBP-2 se une a condroitin sulfato y keratan sulfato en el cerebro de rata y estas uniones disminuyen la unión de esta proteína al IGF-1.  Esto puede representar un mecanismo para la localización espacial de las IGFBPs y una acción blanco de IGFs en sitios especificos en el desarrollo del cerebro (Russo y col.,  1997).
    Las alteraciones en la excreción del potasio por el riñón dependen exclusivamente de los cambios de la secreción por el nefron distal.
    El IGF-1 es un importante modulador del crecimiento del riñon, función y reparación. Se evalua la capacidad de unión del IGF-1 /IGFBP-1 en el nefron proximal de ser compatibles con la unión a proteínas que son de reservorio extracelular como factores de crecimiento.  En hipocalemia primero hay una disminución de IGF-1 y luego un incremento del IGFBP-1  que sugiere que esta proteína juega un rol importante en las adpataciones del nefron distal ( Rohan y col  1997).  Los niños con falla renal cróncia tienen retardo del crecimiento y anormalidades en el eje hormona de crecimiento (HC)/ IGFs por lo cual se estudio si esta relación tenia un efecto mutuo  en la falla del crecimiento, se concluyo que el nivel de HC/IGFs es normal en estos niños pero la actividad de IGF-1 es baja con relación con un exceso en los niveles de IGFBP-1. Estos niños tratados con HC muestran un incremento en IGF/IGFBP logrando promover el crecimiento por un efecto inhibitorio del nivel excesivo de IGFBPs (Powell, 1997).
    Estudios realizados en ovejas reportan la importancia del IGF-2 puesto que demuestran una intensa expresión de este péptido en el mesodermo durante el período de rápido y prolífico crecimiento de los placentomas ovinos.  Además se demostró primero RNAm de IGF-1 en el placentoma en el primer periódo.  Se incrementa la expresión de IGFBP-3 en el epitelio luminal en los días 13-15 siguientes al proceso de implantación.
    La producción local de IGFBP-2,-3 y -4 por el estroma materno sugiere que las proteínas de unión estan involucradas en la organización y control del crecimiento fetal de los placentomas ovinos (Tracey y col., 1997).
    Miell y col en 1997 estudian los niveles de IGF-1, IGFBP-1, IGHFBP2 y IGFBP-3 en suero materno de embarazadas normales y de embarazads con trisomia 18 y 21 que estan relacionadas con retardo del crecimiento intrauterino que puede ser estudiado en el primer trimestre, pro reducción del crecimiento esperado en determinada edad gestacional, en esto observaron un incremto de IGFBP-1 en los fetos con trisomia 18 en cambio en la 21 no presentaban diferencias a resaltar con los normales en donde se sugiere la no unión de IGF-1/ IGFBP-1 por lo cual se retrasa el crecimiento en el primer trimestre y puede servir como segundo marcador de esta patología en el tamizaje  utilizado en tan temprana edad de gestación.
    La hormona de crecimiento (HC) actúa ampliamente en variedad de tejidos del cuerpo pero uno de los mayores tejidos blanco de ella es el hígado.  La hipótesis de las somatomedinas implica la importancia del IGFs como mediador de la HC pues la HC regula IGF-1 y sus proteínas de unión, pues estos factores estimulantes son importantes para el crecimiento y la diferenciación celular consediendo señales mitogénicas en el núcleo celular.
    Existen diferencias patológicas y condiciones catabólicas como: deficiencia de HC, trauma, cancer, embarazo en los cuales hay un incremento de la actividad proteolítica ante el IGFBP-3 que altera el balance de los IGFs unidos y libres en suero, gracias ha estos antecedentes los autores estudian los efectos del al HC en la concentración en suero de IGFs y sus proteínas de unión y la expresión de sus genes y los niveles de RNAm en hígado y su efecto a corto termino (5d) después de una inyección de 12UI de HC.   Se  observó un incremento en la transcripción de IGF-1 después del tratamiento con  HC, igual se elevan los niveles de insulina y decresen los niveles de IGF-2, el IGFBP-1 decrese rápidamente mientras que IGFBP-2 permanece aumentada por 5 dias después del tratamiento. Con esto se demuestra que los efectos metabólicos por HC en el eje de IGFs son complejos, pero posibilitan la amplia viabilidad de IGFs en tejidos blanco (Hans y col., 1999).
    Todas estas investigaciones postulan que la alteración en la nutrición fetal conduce a cambios permanentes en la sensibilidad hormonal como se observa en la hormona de crecimiento y la insulina y eje del IGF que generan además en los niños retardo del crecimiento intrauterino por una resistencia al IGF y  la hormona de crecimiento que generan insensibilidad en el eje de crecimiento, se eleva IGFBP-1 disminuyendo la viabilidad del IGF-1 (Clayton, 1998).
    Esta es una área de implicación no solo obstetrica y neonatologÍa sino  pediatrica puesto que es una reprogramación endocrina que ofrezca la posibilidad terapeutica en el ambiente perinatal y posnatal que podría modificar la incidencia de muchos desordenes que desencadenan el retraso del crecimiento intrauterino.

21.4. LEPTINAS
    Zang en 1994 describe una nueva hormona, exclusivamenrte expresada en tejido adiposo, caracterizada y clonada del ratÓn obeso geneticameante ob/ob.  La hormona llamada leptin ( leptos : delgado), es rápidamente identificada como un potente modulador del apetito y la termogénesis.    Su administración en los ratones ob/ob sirve como marcadores de entrada de alimentos y por tanto pérdida de peso (Halaas, 1995).  El receptor de leptinas tambien ha sido clonado  (tartaglia 1995) y mutaciones en el gen muestran resultados en el fenotipo obeso del ratón ob/ob (Chen, 1996).  La leptina aparece como candidato en la regulación del apetitito pero tambien se ha visto un efecto directo en el sistema reproductor (Chehab, 1996). Tambien esta presente en cantidades significativas en el líquido amniótico y sangre de cordon (Schubring, 1997).  Su nivel ha sido correlacionado con   el parto y el peso placentario sugiriendo que es  importante en el crecimiento fetal y el metabolismo.
    El mRNA de la leptina es expresado exclusivamente en tejido adiposo, mientras el receptor de la leptina (miembro de citokinas clase 1) esta en muchos tejidos como el hipotalamo , el plexo coroideo, pulmón y tejido gonadal (Cioffi, 1997).  Como los adultos los niños obesos tienen altas concentraciones de leptina en suero que estan correlacionados con en índice de masa corporal, al incrementar el téjido adiposo en los niños se asocia directamente con la concentración de leptina en suero, el niño manifiesta una relativa resistencia a la leptina ya que tienen amplia capacidad de crecimiento y desarollo reproductivo.
    La leptina es un sistema control del peso corporal esta leptina es integral en el feedback de los depósitos adiposos regulada desde el centro de la saciedad en el hipotalamo (Considine 1996),  disminuyendo asi el apetito y se incrementa el gasto de energía.  Se ha detectado en gen ob en adultos obesos (Lonnquist  1995), también en humanos con peso normal, concentraciones de leptina alta y media correspondientemente que esta relacionado con la cantidad de grasa corporal.  Los niños tienen una dinámica más activa, gasto de energía en crecimiento y desarrollo y además es dependiente del sexo y raza (Hassink, 1996).
    Chehab en 1996 demuestra que una rata ob/ob infertil tratada con leptina recombiante restaura su fertilidad, además reduce la ingestión de alimento y la masa grasa, la inyección de leptina continua puede inhibir la lactancia, aunque el eje hipotalamo-pituitaria-gonada es prerequisito para acción de la glándula mamaria desarrolla inicia y mantiene el sistema de la leche.   La expresión del gen ob es modulada por una variedad de factores incluyendo niveles de hormona, entrada de nutrientes, y estado metabólico. Existe una relación entre leptina en suero y grasa corporal; relacionado con gasto de energía, producción de leche y funcionabilidad de diferentes hormonas que finalmente regulan  la reproducción femenina (Butte, 1997).
    Los mecanismos por los cuales el feto y la madre regulan su peso durante el embarazo han sido pobremente estudiados, la proteina ob llamada leptina esta involucrada en la regulación  del peso corporal por supresión del apetito y estimulo de gasto de energía en humanos y roedores.  Recientes estudios valoran y correlacionan los niveles de leptina en suero materno, líquido amniótico, sangre de cordon venosa y arterial en relación con el peso del neonato y la placenta, de lo cual se concluye que los niveles de leptina representan un importante feedback modulador de sustratos para regular el estado de depositos de tejido graso durante la gestación (Shubring, 1997).
    El peso corporal en el embarazo aumenta por una retención de sodio y agua con un incremento de volumen de fluido extracelular y un incremento en el téjido graso en feto y madre y en particular en el primer trimestre en el feto.
    Se ha postulado que la leptina tiene receptores específicos en el cerebro (Mazsuzaki,  1995) y su acción forma parte del control neuroendocrino. La correlación positiva entre el nivel de leptina en sangre de cordon y el peso al nacer del feto da un rol importante a la leptina como regulador del peso fetal y su crecimiento.
    La asociación de niños prematuros de madres fumadoras pueden influenciar la concentración de leptina circulante y se comprobo puesto que al valorar la leptina en sangre de cordon de recien nacidos normal,  la concentración era alta en comparación con un bajo nivel en niños prematuros de madres fumadoras (Cristos, 1997).
    Existen isoformas de gen ob (ob-R) que han sido detectadas en sistema nervioso central y téjidos perífericos, hígado y células stem hematopoyeticas (Cioffi, 1996).  El ob-R es estructuralmente relacionado con el receptor de citokina tipo IL-6 (Baumann, 1996) por lo cual la leptina tiene otras funciones aun desconocidas como factor de crecimiento en el desarrollo humano temprano.  El peso corporal y la composición del cuerpo cambia drásticamente en el feto y en el recien nacido, sin embargo los niveles de leptina en el feto son regulados por el transporte trans-placentario. Por lo cual Matsuda 1997 estudia la concentración de leptina en sangre de cordon y estima su efecto en el crecimiento fetal y si su concentración es regulada in utero.
    Se concluye que el contenido de grasa corporal es el mayor factor que regula la concentración de leptina en el feto, y que existen diferencias en el sexo y en fetos y adultos puesto que dependen de diferencias genéticas establecidas.  En el feto la leptina y su concentración juega un papel importante en acción fisiológica en el crecimiento y desarrollo in utero.
    Nagy en 1997 estudia niños de diferente sexo, raza, composición corporal y distribución de la grasa con respecto a su efecto con la distribución de la concentradción de leptinas en suero. donde concluye que existe un dimorfismo de la concentración de leptinas en suero según la composición del índice de masa corporal, la distribución de la grasa y el sexo del ser humano y no se encuentran diferencias notables en cuando a la raza.
    La leptina placentaria es un importante factor de crecimiento en el desarrollo intrauterino y neonatal. La leptina en recién nacidos está aumentada tres veces en comparación con niños que controlan  sus adipocitos, sugiere que la concentración de leptina en recién nacidos no depende de la producción de tejido adiposo.  El mRNA de la leptina se expresa en tejido placentario teniendo una función importante en crecimiento y desarrollo neonatal por la fuente de leptina por el crecimiento fetal (Hassink, 1997).
    Tsunenobu en 1998, da su hipótesis sobre la concentracion de leptina en la circulación materna y fetal es un indicador de crecimiento fetal, ellos miden leptina en suero a las 19 semanas de gestación, evaluan la relación entre la leptina de una mujer embarazada y su peso durante el embarazo y su indice de masa corporal antes del embarazo y el peso de sus hijos, se midio la concentración en suero de sangre  cordon.  En retardo del crecimiento intruterino (IUGR) tiene un crecimiento desproporcionado de cabeza y talla y esto afecta del índice de masa corporal en relación con el peso al nacer. Los neonatos con IUGR tienen elevada la leptina en cordon, en la etiología del IUGR se encuentra asociada con incremento de mediadores inflatorios maternos tasles como factor de necrosis tumoral alfa y la IL-2 (Kupferminc, 1994).  En la inflamación se incrementa la leptina en experimentos con células de cultivo y el receptor de leptina es similar al receptor de IL-6 y este factor amplia la producción de leptina.  Es posible que la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia en niños con IUGR sea por la elevada concentración de leptina.  Estudios en células en cultivo sugieren que la insulina es promotora de la producción de leptina por el adipocito.  Elevadas concentraciones de corticoesteroides endógenos, presentes en niños con IUGR pueden contribuir con la elevada concentración de leptina. Los niveles de leptina en suero en neonatos son elevados en madres que han recibido esteroides antes del nacimiento.
    La habilidad de los esteroides para aumentar la leptina ha sido demostrrada en experimentos in vitro, en animales experimentales y en mujeres adultas sanas (Larson, 1996). Esto sugiere una respuesta similar en neonatos que en adultos, se involucra un incremento adipocitico o catabolismo asociado con esteroides prenatales, puesto que la leptina es secretada periódicamente durante el desarrollo fetal (Shekhawat, 1998; Jaquet, 1998).
    La leptina en suero esta presente en los primeros días de vida posnatal en niños sanos, puede ser un componente hormonal involucrado en la adpatación metabólica y energética al nacer.  Niños con IUGR demuestran alta concentración de leptina durante el primer año de vida.  Se sugieren dos hipótesis: 1. Estos niños desarrollan una resistencia a la leptina adaptativa benefica para el crecimiento y  2. la concentración alta de leptina puede reflejar un defecto adiposo, consecuencia del no desarrollo de tejido adiposo en fetos con IUGR (Jaquet, 1999).

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