11. Desarrollo del sistema nervioso

11.1. Gastrulación

    Proceso por el cual la masa celular interna (embriblasto) se convierte en un disco embrionario trilaminar, se inicia al final de la primera semana y termina en la tercera semana con la formación de tres capas germinales primarias: ectodermo, mesodermo y endodermo. La estría primitiva aparece al principio de la tercera semana en la cara dorsal del disco embrionario en su extremo caudal formado por células epiblásticas. A medida que se alarga la estría primitiva, su extremo craneal crece para formar el nudo primitivo. La estría primitiva produce un tejido llamado mesenquima o mesoblasto que originará el mesodermo.

11.2. Proceso notocordal

    Desde el nudo primitivo de la estría primitiva en sentido craneal migran células que forma un cordón celular medial, que crece entre el ectodermo y el endodermo hasta llegar a la placa procordal área circular sitio futuro de la boca (membrana bucofaringea), la membrana colacal se encuentra caudal a la estría primitiva, sitio futuro del ano.

11.3. Notocordio

    Bastón celular que se desarrolla por transformación del proceso notocordal. Hacia finales de la tercera semana se ha formado casi por completo, su  importancia:

11.4. Neurulación

    Proceso de formación de la placa neural, pliegues y su cierre para la formación del tubo neural. Este proceso termina a finales de la cuarta semana.

11.4.1. Placa neural

    A medida que se desarrolla el notocordio, el ectodermo se engruesa para formar la placa neural que se ensancha en forma craneal y se extiende hacia la membrana bucofaringea. Alrededor del día 18 la placa neural se invagina  a lo largo de su eje central para formar el surco neural, con pliegues neurales a cada lado.

11.4.2. Tubo neuronal

    Hacia el final de la tercera semana, lo pliegues neurales, cercanos a la línea media del embrión, se mueven uno hacia el otro y se fusionan, lo que convierte a la placa en el tubo neural. La formación se inicia en la parte media del embrión y progresa hacia extremo craneal (se cierra más rápido) y caudal. El tubo neural se diferencia en el Encéfalo y la Médula espinal.

11.4.3. Cresta neural

    A medida que se fusionan los pliegues neurales para formar el tubo neural,  algunas células neuroectodérmicas que se encuentran a lo largo de la cresta de cada pliegue pierden sus afinidades y fijaciones con células vecinas. Estás células de la cresta migran hacia los lados del tubo neural una vez que éste se ha separado del ectodermo superficial. Al inicio es una masa aplanada que luego se  separa en partes derecha e izqueirda, migran hacia las caras dorsales laterales  del tubo neural, donde originan los ganglios sensoriales de los nervios raquídeos y craneales Importancia: originan los ganglios raquídeos (ganglios de las raíces dorsales) y los ganglios del sistema nervioso autónomo. Los ganglios de los pares craneales V, VII,IX y X derivan en parte dela cresta neural. Constituyen las vainas de los nervios (células de Schwann) y el recubrimiento del encéfalo y la médula espinal.

11.4.4. Alantoides

    Aparece en la tercera semana como una evaginación o divertículo pequeño en forma de salchichón, de la pared caudal del saco vitelino. Participan en la formación temprana de la sangre y los vasos sanguíneos. Uraco.

11.4.5. Desarrollo de las somitas

    A medida que se desarrolla el notocordio y el tubo neural, el mesodermo  que se sitúa junto a ellos forma columnas longitudinales que conforman el mesodermo paraaxil. Estas columnas se comienzan a dividir en cuerpos cuboides en pares llamadas somitas. El primer par se forma a una corta distancia caudal del extremo craneal del notocordio. Importancia originan la mayor parte del esqueleto axil.

11.4.6. Desarrollo de la médula espinal

    El tubo neural caudal al cuarto par de somitas forma la médula espinal. Se engruesan sus paredes laterales hasta que sólo queda un conducto central diminuto, en la novena semana. La pared del tubo neural está constituida por un neuroepitelio grueso que origina todas las neuronas y células de macroglia de la médula espinal.


11.5. Mecanismos causales en la morfogénesis del tubo neural

11.5.1. Etapas de los fenómenos que acaecen durante la neurulación a los distintos niveles de organización biológica

1. Inducción primaria. Transferencia de información. Determinación tisular y regional. Elongación notocordal.
2. Reordenamiento supranotocordal. Migración topogenética. Patrones divisionales.
3. Muerte celular.
4. Inhibición hídrica. Ordenación microtubular. Polimerización de subunidades. Transporte. Elongación celular.
5. Pérdida de adhesividad basal.
6. Incremento de adhesividad apical. Microfilamentos. Constricción apical Ca+2. Actina estructura desmosómica primitivas.
7. Blebbing (?). Glicoproteínas. Surface cell coat.
8. Descenso del núcleo.
9. Célula en botella. Liberación de las fuerzas tensionales del ectodermo. Elevación  y acercamiento de rodetes neurales.
10. Mecanismo superficial de cierre. Lamelepodios. Filopodios. Top cells. CAM (cell adhesión molecules).
11. Matriz extracelular. Hialuronatos. Glucosaminoglicanos.

11.5.2. Síntesis de proteínas durante el desarrollo del SNC

    Los mecanismos celulares y subcelulares no están definidos con precisión, el Sistema Nervioso es heterogéneo de región a región en cuanto al momento del desarrollo de sus distintos tipos de células y la interacción tan compleja que existe entre ellas.
Esquema general aplicable a todas las especies:

    Existen especies de mamíferos cuyo desarrollo del sistema nervioso es prenatal: nacen con el cerebro totalmente desarrollado (ej. cobaya) se clasifican como especies precoces. Otros mamíferos cuyo desarrollo del sistema nervioso se complementa en la etapa postnatal: la división celular se prolonga hasta las primeras fases del período postnatal, y la diferenciación celular tiene lugar a partir de ese momento, se clasifican como especies no precoces.

11.5.2.1. Etapas de la biosíntesis de proteínas


INICIACIÓN:  Consta  de cinco pasos.
1. Disociación del Ribosoma:
Participantes.  Factores de inicio: eIF-3, eIF-1 A, subunidad 40 S
Acción: unión de factores de inicio y subunidad 40S.
Producto: disociación del ribosoma 80S en subunidades 40S y 60S e impide su unión . La unión de eIF-3 evita que se unan.
2. Formación del complejo ternario:
Participantes. GTP, IF-2,met-tRNAi, codón de inicio AUG.
Producto: eIF-2 metil-tRNA-GTP.
Factores desestabilizadores: Co-eIF-2ª y GEF (factor intercambiador de nucleótidos.
Factor reciclador: eIF-2   convierte de  factor inactivo eIF-2.GDP en activo eIF-2.GTP.
3. Interacción del complejo ternario con la subunidad ribosomal 40 S:
Participantes: Complejo ternario, subunidad ribosómica 40S, IF-3 y eIF-1A  (estabiliza).
            Producto:  formación del complejo de preiniciación.
4. Unión del mRNA al complejo de preiniciación:
Participantes: mRNA, complejo de preiniciación
Dependiente de :  ATP y otros factores eIF-4 A, eIF-4B, eIF-4E ó CBPI y eIF-4F ó CBPII  participa en el reconocimiento y unión del mensajero.
Producto: nuevo complejo de preiniciación.
5. Unión a la subunidad 60S:
Participantes: Nuevo complejo de preiniciación , subunidad 60S, eIF-5
Acción: el eIF-5 reacciona con el complejo 40S hidroliza  GTP , lo separa de eIF-2.GDP, PI y el eIF-3.
Producto: formación del ribosoma 80S. met-tRNA está en el sito P del ribosoma.

ELONGACIÓN: consta de 3 fases.
1. Adherencia del aminoacil-tRNA al sitio A:
 Participantes: aminoacilo- tRNA, sitio A del ribosoma 80S, eEF-1 alfa (factor
 de elongación)
 Acción: el eEF-1 alfa se une  al  aminoácilo-tRNA . se libera eEF-1 alfa  GDP
 que luego se regenera a eEF-1 alfa GTP con ayuda  de otros factores   proteíni-
 cos solubles.
2. Formación del enlace peptídico:
Enzima: peptidil-transferasa de la subunidad 60S. Acción:  El extremo de la cadena polipeptídica se suelta del tRNA unido  al sitio  P y se une por un enlace  peptídico con el grupo amino del aminoácido  unido a la molécula de t-RNA situada en el sitio A.
3. Traslocación:
Participantes: Peptidil-tRNA recien formado en el sitio A, eEF-2  (factor de alargamiento), GTP. Acción:  el peptidil-tRNA en el sitio A se trasloca al sitio P por eEF-2 y GTP.

TERMINACIÓN: consiste en la aparición del codón sin sentido o terminal del mRNA (UUA, UAG, UGA) en el sitio A  y la unión del factor de terminación(RF) al codón.  Impidiendo  la peptidiltransferasa, no se produce enl enlace peptídico. Producto: Liberación de la cadena polipeptídica y con  ayuda del  factor eIF-3, la  separación
del tRNA y de las unidades 60S y 40S.

11.5.2.2. Regulación de la síntesis de proteínas durante el desarrollo
 


11.5.2.3. Regulación de la iniciación

1. El reticulocito como modelo
Carácterísticas: El  lisado de reticulocito carece de mitocondrias para sintetizar hemo,  la síntesis de proteínas depende de hemo. El reticulocito no tiene núcleo, la estimulación de la síntesis de proteínas por hemo se produce a nivel de traducción.
2. Naturaleza del inhibidor controlado por hemo.
Inhibidores: ausencia de hemo, adición de HCL (Inhibidor controlado por hemo) en presencia de hemo.
Acción: inhibición de la traducción, disociación de polisomas, marcada disminución en la formación de complejos de iniciación 40S.
Revertidor: eIF-2 (factor de iniciación), disminución de la concentración de tRNA de doble cadena (proteína quinasa independiente de AMP cíclico que fosforila la subunidad alfa del factor eIF-2)
3. Regulación de la fosforilación del factor eIF-2: realizada por factor  de intercambio entre GDP  y GTP (GEF). Términos de  la regulación de la iniciación en reticulocitos:


11.5.2.4. Regulación de la iniciación durante el desarrollo cerebral

    Se realizó un estudio de la iniciación de síntesis de proteínas durante el desarrollo cerebral. Animales utilizados ratas, de diferentes edades 4-10 días (lactantes) síntesis de proteínas muy activa y ratas de 60 días (adultos) se ha completado la maduración del cerebro y la síntesis protéica es menos activa.

1. Purificación del factor eIF-2.  Técnica : fracción ribosomal lavada con KCL 0,5 M.
    Existe una falta de correlación entre  actividad del  factor en las fracciones crudas y purificadas, el comportamiento  funcional  es  diferente  para ambos  factores, debido a diferencias en la composición de las especies moleculares del eIF-2 de las fracciones de partida.
    Factor  de animales jóvenes tenía > pureza que la del factor de  animales  adul-
         Pero el último tenía mayor actividad que el primero.
2. Heterogeneidad del factor:  eIF-2 constituido por mezclas de diferentes especies moleculares de dicho factor:eIF-2 libre, eIF-2.GDP, eIF-2 alfa P.GEF. La actividad de iniciación depende de la proporción relativa de las diferentes especies del factor.
Se realizaron dos tipos de experimento para  estudiar las distintas especies de eIF-2 en las fracciones de animales lactantes y adulto.  1. Formación de complejos binarios con GDP y posteriormente desplazamiento con GDP o GTP.  2. Estimulación de la formación de complejos ternarios con el factor GEF.
Conclusión: el factor obtenido a partir de animales lactantes contenía una relación eIF-2 GDP/eIF-2 > que el obtenido a partir de animales adultos
La cantidad de factor GEF recuperada es también mayor en los animales lactantes. Mayor síntesis de proteínas observada en la fraccción cruda de factores de iniciación de éstos animales.
3 Solubilidad del factor GEF: Se mide la actividad GEF tanto en las fracciones crudads   de factores de iniciación como en las solubles de ambos animales lactantes y adultos. La actividad de GEF es mayor en la fraccción citosólica de los animales adultos y en la fracción ribosómica  en los lactantes.
4 Fosforilación del factor de iniciación 2: Un estudio de la fracción protética asociada as ribosomas de animales lactantes y adultos mostr{o: mayor cantidad de proteínas en los animales lactantes por un mayor contenido en los ribosomas. La cantidad de proteínas por unidad de RNA era mayor en adultos. Un ribosoma adulto dispone de mayor cantidad de proteínas reguladoras.

11.5.2.5. Esquema general de la regulación

- Al completarse el ciclo de iniciación con la formación de un ribosoma funcional 80S.
- Se libera el eIF-2.GDP.
- El GEF intercambia GDP por GTP y permite que el complejo binario entre de nuevo al ciclo.
- En la fraccción ribosómica de animales lactantes, la concentración del complejo binario y la del GEF es mas alta que en animale adultos esto explica la mayor actividad de biosíntesis.
- El factor eIF-2 fosforilado en su subunidad a, forma el complejo eIF-2 a P GEF se solubiliza y detecta en la fracción citosólica.
- La actividad histona quinasa es mayor en la fraccción soluble de estos animales su actividad biosintética es menor.
- Su hipótesis sugiere que la disminución de la velocidad de iniciación de la síntesis de proteínas en el desarrollo cerebral de la rata está determinada por un paulatino incremento de actividad eIF-2 a quinasa, capaz de unir GEF y desprenderse del ribosoma.

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DEFINICIÓN DE TÉRMINOS

CODONES: Nucleótidos encontrados en el DNA denominados con letras A, G, T y C organizados en palabras claves de 3 letras.
CODIGO GENÉTICO: Conjunto de codones.
GEN : Ordenamiento lineal de codones especifica  la síntesis de varias moléculas de RNA, la mayor parte responsable de algún aspecto de la síntesis de proteínas
IMPORTANCIA DEL CÓDIGO GENÉTICO
a. Proporciona la base de la explicación en que los defectos de las proteínas puede causar enfermedad y sirven para el diagnóstico y quizá para el tratamiento de las enfermedades genéticas.
b. La fisiopatología de numerosas infecciones virales se relaciona con la capacidad de éstos de interrumpir la síntesis proteica, en la célula huesped.
c. Antibacterianos son efectivos porque interrumpen la síntesis proteínica en la célula invasora.
RNA mensajero (mRNA): Contiene la información genética (secuencia de nucleótidos) que proviene del DNA.
RNA de transferencia (tRNA): Molécula adaptadora que traduce los codones en la secuencia de aminoácidos de una proteína.
RIBOSOMA: Componente celular sobre el cual interactúan  las entidades funcionales para ensamblar las proteínas. Composición:  dos subunidades 40S y 60S
POLISOMAS:  se forman cuando muchos ribosomas pueden agregarse y traducir simultáneamente  una sola molécula de RNAm. Función sintetizan proteínas que permanecen dentro de la célula.
RETICULO ENDOPLÁSMICO RUGOSO: compartimiento de membranas con polirribosomas adheridos. Función: síntesis de proteínas integrales de la membrana  y de secreción.
REQUERIMIENTOS DE LA SÍNTESIS DE PROTEÍNAS:  requiere 20 aminoácidos distintos, por lo menos debe haber 20 codones distintos que comprendan la clave genética.
CODIGO DE TRIPLETAS: Cada codón consiste en una  secuencia de 3 nucleótidos.
CODONES SIN SENTIDO: Son tres que no codifican para aminoácidos específicos, dos se utilizan en la célula como señales de terminación ( especifican donde detener la polimerización de los aminoácidos en la molécula de proteínas.
DEGENERACIÓN: En el código genético, varios codones  deben codificar para el mismo aminoácido ejm. existen 6 codones diferentes específicos para serina , 1 sólo codón para metionina.
ANTICODÓN: Secuencia específica complementaria de un codón, contenida en cada molécula de t RNA, así estas moléculas adaptadoras reconocen los codones específicos en el  mRNA.
DESARROLLO: implica dos fenómenos crecimientos y diferenciación.
CRECIMIENTO: la masa celular aumenta de una forma controlada y ordenada en los diferentes órganos hasta alcanzar los valores del adulto.
DIFERENCIACIÓN: Ocurre paralelo al crecimiento es la expresión de determinados genes en células específicas.