17. Alcohol en la gestación y sus consecuencias en las relaciones feto-placentarias.
 
Liliana Cuervo Pineda
 
    El alcohol se ha convertido en la droga más usada en el mundo, generando problemas de tipo social, psicológico y de salud pública, ya que su toxicidad, está ampliamente reconocida.
    El alcohol es una toxina, que puede producir daño en cualquier órgano del cuerpo, incrementando el riesgo de aparición de cirrosis, hipertensión arterial, eventos hemorrágicos, cáncer del tracto gastrointestinal alto y de laringe, entre otros.
    Las mujeres que abusan del consumo del alcohol, presentan una mayor incidencia de problemas de tipo  psicológico asociados a depresiones severas y  problemas de tipo reproductivo,  puesto que el mayor consumo de alcohol ocurre en las mujeres en edad reproductiva.
    En el 50% de las mujeres en edad reproductiva que acostumbran a tomar alcohol, el 90% de ellas consumen una bebida al día y el 21% de ellas acostumbran a tomar cinco o más bebidas al día.
    El consumo de alcohol disminuye durante el embarazo en aproximadamente un 14% de las mujeres embarazadas, aunque muchas de estas mujeres reportan un consumo de una bebida de alcohol al día, un 0.4% de estas mujeres embarazadas consumen más de una bebida al día, y un 1.3% consumen más de dos o tres bebidas al día.
    La cantidad precisa de alcohol que es letal en el período prenatal es desconocida, pero el riesgo para el feto es constante si la madre es consumidora de alcohol  antes y  durante el embarazo.


17.1. Metabolismo del etanol.
    Después de su ingestión, el etanol por ser liposoluble, de bajo peso molecular y no-electrolito, se absorbe rápidamente por el tracto gastrointestinal.  Una porción entre el 2-10% es eliminado directamente por la orina, aire expirado y sudor, el resto, es oxidado en el organismo.

   El producto de la oxidación del etanol es el acetaldehido y la enzima principal que cataliza esta transformación es la ADH (Alcohol Deshidrogenasa) presente principalmente en el hígado.  Esta es una enzima citosólica dependiente de NAD+, siendo sus productos:  Acetaldehido y NADH, los cuales son responsables en gran parte de los efectos tóxicos del alcohol y de la respuesta metabólica del organismo al mismo.
    Se conocen dos vías adicionales para la oxidación del etanol, las cuales son minoritarias en relación con la ADH.  Una de estas vías es la catalizada por una catalasa, que utiliza peróxido de hidrógeno como agente oxidante y la otra es un sistema enzimático microsomal (MEOS), que utiliza NADPH y oxígeno molecular.
    En todas las vías, el producto inmediato de la oxidación del etanol, es el acetaldehido, el cual es oxidado a acetato por acción de la ALDH (Acetaldehido Deshidrogenasa).
    Esta enzima también es dependiente de NAD+, pero se diferencia de la ADH en que se encuentra en todos los órganos donde se ha buscado, y en que se encuentra tanto en microsomas como en mitocondrias y citosol.

     De esta forma, el acetaldehido formado en el hígado por la oxidación del etanol en el citosol, difunde al interior de las mitocondrias donde por acción de la ALDH es oxidado a acetato, que sale de nuevo al citosol.

   Debido a la impermeabilidad de la membrana mitocondrial al NADH, los equivalentes reducidos formados en la reacción de la ADH son transferidos en su mayor parte del citosol al interior de la mitocondria mediante un sistema de lanzaderas.  Mediante este sistema el NADH se reoxida en el citosol mediante una deshidrogenasa, con lo que el sustrato de esta se reduce y atraviesa la membrana mitocondrial.  Dentro de la mitocondria, el sustrato reducido se reoxida por deshidrogenasas intramitocondriales, con la formación de NADH.  El sustrato reoxidado vuelve a salir al citosol, estableciéndose un ciclo cuyo balance es la internalización a la mitocondria del potencial reductor en forma de NADH, derivado de la oxidación del etanol por la ADH.  En la oxidación mitocondrial del acetaldehido también se forma NADH, que junto con el formado en el ciclo de las lanzaderas, es utilizado directamente para su oxidación por la cadena respiratoria, que al acoplarse con la fosforilación facilita la formación de ATP.
    Este conjunto de reacciones demuestra, que tras la metabolización del etanol se produce en la célula un incremento inmediato en la disponibilidad de un potencial reductor para ser oxidado por la cadena respiratoria, que junto al aporte energético conlleva una reducción del consumo endógeno de los sustratos fisiológicos que normalmente están siendo utilizados por la célula. Esto tiene consecuencias adversas para el metabolismo celular.

17.2.  Alcohol en la gestación.
    Los datos obtenidos hasta ahora, permiten proponer que los efectos negativos del etanol que ingiere la madre sobre el feto, se producen como consecuencia de alguna o las tres siguientes posibilidades:


17.2.1. Metabolismo del etanol en la gestación.
    Después de muchos estudios realizados en ratas gestantes, se ha observado que los niveles de etanol y acetaldehido en sangre tras la administración de distintas dosis de etanol, no son diferentes a los niveles encontrados en ratas vírgenes controles. Estos resultados permiten sugerir que durante la gestación no se modifica la capacidad de la madre para metabolizar el etanol y de hecho, las actividades de ADH y ALDH en hígado de ratas preñadas no difieren de las ratas controles.
    Tras la administración oral de etanol en ratas preñadas, las concentraciones de etanol en sangre fetal y en líquido amniótico alcanzan los mismos valores que en sangre materna. En tratamientos crónicos con etanol durante la gestación en la rata, tampoco se aprecian diferencias en los niveles de etanol en sangre materna y en sangre fetal, aunque los valores del líquido amniótico llegan a superar a los de aquellos.  Estos resultados manifiestan que el etanol puede cruzar libremente la placenta.
    A diferencia del etanol, el acetaldehido presenta niveles mucho más bajos en sangre fetal y líquido amniótico que en la sangre materna tras la ingestión de etanol, esto se debe a que la actividad de las enzimas que metabolizan el etanol ADH y ALDH, se encuentran en bajas concentraciones en el hígado fetal.  Además, la placenta no presenta actividad de la ADH pero sí de la ALDH, por lo que el feto no puede producir acetaldehido a partir del etanol que le llega. La mayor parte del acetaldehido de la madre no es asequible al feto por ser oxidado en la propia placenta.  Las cantidades de acetaldehido siempre son muy bajas, independientemente de la cantidad de etanol que se consuma, por lo que las posibilidades de que este  llegue al feto, son escasas.

17.2.2. Efectos del etanol sobre la placenta.
    Numerosos estudios han demostrado que el etanol afecta la placenta, ya que inhibe la síntesis de proteínas en la placenta y disminuye la transferencia de glucosa y aminoácidos.  Estos últimos efectos se han asociado a la acción del etanol disminuyendo el flujo sanguíneo a la placenta, lo cual afecta a su vez la llegada al feto de cualquier nutriente disponible en la circulación materna.
Estudios in vitro han demostrado que el etanol inhibe la captación por la placenta de aminoácidos y derivados de estos no metabolizables.
    El etanol que ingiere la madre compromete la disponibilidad de sustratos al feto al afectar de forma directa la transferencia de metabolitos maternos que normalmente atraviesan la placenta.

17.2.3. Efectos agudos del etanol sobre las relaciones metabólicas materno/fetales.
    El feto sufre de forma secundaria los efectos que ejerce el etanol sobre el metabolismo materno.  Uno de los efectos más inmediatos del etanol sobre el feto, es la hiperglicemia.
    Experimentos en ratas preñadas y vírgenes alimentadas y con administración de etanol, se presenta un incremento de los niveles de glucosa en sangre.  De igual manera, se observa un incremento paralelo en la glicemia de los fetos, y de hecho la relación feto/madre en cuanto a niveles de glucosa se refiere no se modifica tras la ingestión de etanol.  La respuesta es consecuencia de un incremento de la glucogenólisis hepática que se produce de forma secundaria a la acción adrenérgica del alcohol.  La hiperglicemia fetal que se presenta tras la ingestión materna de etanol es simplemente una consecuencia secundaria de la que se produce en la madre, y no el resultado de la acción del etanol sobre el propio feto.
    En condiciones de ayuno el etanol produce hipoglicemia, puesto que las reservas de glucógeno hepático están muy disminuidas y los niveles de glucosa en sangre son dependientes de su síntesis, este efecto del etanol se ha interpretado como el resultado de sus efectos inhibidores sobre la gluconeogénesis.  El mecanismo que se ha
estudiado evidencia una desviación de los metabolitos intermedios de la gluconeogénesis hacia sus formas más reducidas.   En las reacciones catalizadas por la malato deshidrogenasa, la lactato deshidrogenasa y la a-glicerolfosfato, un incremento en la producción de NADH da lugar al desplazamiento de la reacción hacia la reducción de su respectivo sustrato, desplazándolo de la gluconeogénesis.
    La hipoglicemia ocurre en la madre, en los fetos los niveles de glucosa no se modifican con el alcohol materno. Los niveles de cuerpos cetónicos varían en el feto de forma paralela a la de la madre, ya que al no ser sintetizados por el feto, estos son difundidos a través de la placenta. El incremento de NADH en el citosol que produce la metabolización del etanol dispara los sistemas de lanzaderas que introducen ese potencial reductor al interior de las mitocondrias.  En el caso de los cuerpos cetónicos, a nivel de la ?-hidroxibutarato deshidrogenasa ese efecto da lugar a un desplazamiento de la reacción hacia la formación del 3-hidroxibutirato, por lo que el cociente de la concentración de éste en sangre con relación al de acetoacetato aumenta tras la ingestión de etanol.

17.2.4. Efectos de la ingestión crónica de etanol en las relaciones metabólicas materno/fetales.
    De acuerdo con las múltiples investigaciones realizadas en  tratamientos crónicos con etanol, una de las características más importante es la malnutrición.
    Se sabe que en humanos el alcoholismo produce malnutricion, la cual contribuye a la disfunción hepática que se observa tras la ingestión prolongada de etanol.
El consumo crónico de etanol origina una malnutrición secundaria a través de los siguientes mecanismos:

    Durante la gestación la madre incrementa progresivamente la ingesta de alimentos para satisfacer el continuo aporte de sustratos hacia el feto y sus propias necesidades.
En un experimento realizado con ratas gestantes a las que se les ofrece como única bebida una solución de alcohol en agua al 25%, estas reducen voluntariamente el volumen de líquido y la cantidad de alimento sólido que ingieren diariamente. Las calorías aportadas por el alcohol compensan la reducción del alimento, de forma que la cantidad total de calorías que toman las ratas al día, es igual a la de sus controles.
    A pesar de una ingesta normocalórica, el incremento del peso corporal de las ratas que reciben alcohol, corresponde tanto a una reducción de la masa de las estructuras maternas como del peso y el tamaño de sus fetos.
    En tratamientos crónicos con etanol, también se han demostrado alteraciones en la funcionalidad de la placenta, disminuyendo principalmente su flujo sanguíneo, la captación de aminoácidos o derivados no-metabolizables de éstos y el transporte de nutrientes (glucosa y aminoácidos) a través de ella.
Existen además, alteraciones metabólicas importantes en el tratamiento crónico con etanol:     En experimentos  con ratas preñadas se ha observado que la concentración hepática de triglicéridos aumenta en ellas, mientras que lo mismo no ocurre en sus fetos.
    Es importante tener en cuenta que el feto no sigue de forma directa los cambios que ocurren en la madre cuando se trata de compuestos que, como los triglicéridos, no cruzan la placenta.  Esto evidencia que incluso en tratamientos crónicos, el feto no metaboliza el etanol que le llega de la placenta, ya que de lo contrario presentaría cambios en estos parámetros que serían similares a los que se observan en los adultos.
    El etanol ingerido por la madre influye directamente en el desarrollo del sistema nervioso central.  En experimentos realizados en ratas preñadas de 21 días, tratadas con etanol durante toda la gestación, estas presentan un reducido peso del cerebro y aumento de la concentración cerebral de noradrenalina, así como la actividad de la adenilato ciclasa.

17.3. Consecuencias del alcohol durante la gestación sobre el desarrollo postnatal.

    Desde hace mucho tiempo se conoce que la excesiva ingesta de alcohol por parte de la madre durante la gestación, repercute negativamente sobre el desarrollo postnatal,  incrementando el riesgo de presentar el Síndrome de Alcoholismo Fetal (FAS).
    Desde el reconocimiento inicial en 1968 de los múltiples efectos del alcohol sobre el feto y posteriormente en 1973 cuando se definió el FAS, se tiene claro que la exposición prenatal al alcohol se asocia con una amplia variedad de anormalidades.
    Más del 80% de los niños con FAS presentan deficiencias en el crecimiento pre y posnatal, retraso mental leve o moderado, microcefalia, irritabilidad infantil y características faciales típicas del síndrome.
    El 50% de estos niños presentan pobre coordinación, hipotonía, desórdenes deficientes en la atención con hiperactividad y disminución del tejido adiposo.
Adicionalmente el 20% del 50% presentan anomalías cardiacas, hemangiomas con ojos y oídos normales.
    El síndrome de alcoholismo fetal es una de las principales causas identificables de retraso mental, con una incidencia de 1.9 x 1000 recién nacidos vivos.  En niños con manifestaciones menos severas (FAE) la incidencia es de 1 x 300 recién nacidos vivos.
    Un incremento en el riesgo de desarrollar este síndrome, se ha asociado a una ingesta diaria de alcohol de 80 g/día (8 unidades/día), y el desarrollo fetal se ha visto comprometido con una pequeña ingesta de 4 unidades/día de alcohol.
    Las principales características que definen este síndrome son:

    Existe una gran variabilidad en el grado de afectación, que va desde la falta total de alteraciones hasta la muerte fetal o postnatal.  Es muy probable que esta variabilidad se deba, además del diferente patrón de ingesta materna de etanol, a diferencias en la sensibilidad de la madre y del feto hacia el alcohol.
    Es de conocimiento que la etapa y el grado de alcoholismo de la madre influyen sobre el grado de afectación y sobre la frecuencia de la presentación de Síndrome de Alcoholismo Fetal (FAS) en la descendencia.  La denominación de FAS se reserva para aquellos casos en los que se presentan todas o casi todas las alteraciones antes mencionadas, denominando simplemente Efectos del Alcohol sobre el Feto (FAE) a aquellas alteraciones poco evidentes.
    La incidencia potencial de FAS en los países occidentales es muy variable, y se calcula una frecuencia de 0.3 a 0.5/1000 nacimientos.
    No existe una dosis segura de alcohol para las mujeres embarazadas, las madres de niños con FAS expresado completamente han tomado más alcohol y más tempranamente durante la gestación. Las madres que solo toman alcohol al final de la gestación presentan un incremento en la frecuencia de nacimientos de niños prematuros o pequeños para la edad gestacional.
    En un estudio realizado por Mills et. al., con 31604 mujeres embarazadas para determinar con exactitud cual es la cantidad de etanol segura durante el embarazo, se comprobó que el consumo de por lo menos 1-2 bebidas al día se asoció con un incremento en el riesgo de obtener retraso en el crecimiento.
    Recientemente se ha estimado en los estados unidos, que el costo asociado a las consecuencias propias del FAS, como: retraso del crecimiento, cirugía plástica para reconstrucción de defectos estructurales, tratamiento crónico de problemas cognitivos y retraso mental, es de aproximadamente US $ 321 millones al año.
El tratamiento crónico del retraso mental en niños con FAS se ha estimado en aproximadamente un11% del costo anual estimado para instituciones mentales.
Todavía se desconocen los mecanismos por los que el etanol y/o sus metabolitos producen teratogénesis en el feto, afectando el desarrollo postnatal del recién nacido.

17.3.1. Diagnóstico Específico.
    El diagnóstico es clínico.  Debe tenerse en cuenta que no todas las madres con alcoholismo crónico importante, incluso aquellas que consumen una cantidad excesiva de alcohol durante todo el embarazo, han de tener necesariamente hijos que estén afectados por el síndrome.
En los casos graves existe hipoplasia cerebral, disgenesia cerebral, con cúmulos de células heterotópicas.  La longitud de las hendiduras palpebrales es difícil de medir en el recién nacido (normal: 19.5 mm ± 1.5).
    Entre los hallazgos radiológicos de importancia se encuentran: cráneo en “cobre batido”, retraso de la edad ósea, fusiones de los huesos del carpo, seudoepífisis de los metacarpianos y, en algunas ocasiones sinostosis radiocubital.

17.3.2. Diagnóstico Prenatal.
    No existe en la actualidad ningún procedimiento para efectuar el diagnóstico de la afección antes del nacimiento.
    El examen periódico de los niveles séricos de acetaldehído y acetato en la madre, podría constituir un método de monitorización.

17.3.3. Pronóstico y tratamiento.
    El pronóstico no es favorable.  Es frecuente el aborto, hay un aumento de la incidencia de recién nacidos muertos, y la mortalidad perinatal es 10 veces mayor de lo habitual.  La recuperación del proceso de crecimiento no tiene lugar de una forma satisfactoria, y se presenta un retraso mental de grado ligero o moderado.
Puede ser necesario realizar intervenciones quirúrgicas para la corrección de las cardiopatías.

17.3.4. Mortalidad pre y postnatal.
    Uno de los efectos característicos de la ingesta de etanol por la madre gestante es el elevado número de reabsorciones fetales y de gestaciones no viables, así como una elevada tasa de mortalidad neonatal, la cual se produce durante los primeros días de vida extrauterina.

17.3.5. Desarrollo pondo-estatural, peso del cerebro y alteraciones en el cerebro.
    Una de las alteraciones características del Síndrome Alcohólico Fetal, es el retraso en el peso y en la talla de los recién nacidos.
    En experimentos con ratas alcohólicas se puede observar que tanto el peso como la talla de las crías de ratas alcohólicas están disminuidos ya en el momento del nacimiento y durante los primeros días de la lactancia.  El peso parece recuperarse a los pocos días de vida, pero la talla se mantiene inferior a la los controles incluso hasta el día 15.
    Otros autores demuestran que este parámetro corporal se halla disminuido en la rata incluso a los 30 y 51 días de edad, acompañado también por inmadurez ósea en dichas crías prenatalmente expuestas al etanol.
    El hecho de que este retraso pondo-estatural no se presente en las crías de madres desnutridas permite suponer que el etanol en útero es el principal responsable de estas alteraciones.  El etanol disminuye el transporte placentario de nutrientes, mediante una disminución del tamaño de la placenta, además existe una alteración de enzimas transportadoras de aminoácidos y/o mediante la modificación de la situación nutricional materna.
    Por otro lado, la alteración de la síntesis proteica fetal, y los importantes cambios hormonales que acontecen en los neonatos de madres alcohólicas pueden ser también causantes indirectos del menor crecimiento de las crías.
    La insulina también puede verse involucrada, ya que presenta tendencia a encontrarse  elevada en relación con la concentración sanguínea de insulina de las crías recién nacidas de control y como se sabe, la insulina parece promover durante la etapa fetal la síntesis de colágeno esquelético.
    Estas alteraciones hormonales, junto con los aumentos plasmáticos de los niveles de GH y de los glucocorticoides en ratas recién nacidas prenatalmente expuestas al etanol, podrían estar implicadas en el futuro desarrollo esquelético de las mismas, así como en el del niño  afectado por el síndrome.
    El etanol y la desnutrición in útero producen un déficit celular en el cerebro fetal que conducen a microcefalia.  Esta alteración se refleja en una disminución del peso cerebral durante los primeros días de vida posnatal, que se mantiene hasta la edad adulta.
    Las alteraciones morfológicas cerebrales van asociadas con alteraciones histológicas como: disminución del grosor de la corteza cerebral y del número de espinas dendríticas.  Estos parámetros histológicos se recuperan hacia el final de la lactancia.
Este mismo comportamiento se ha observado en el contenido de mielina cerebral, aunque en otros estudios se ha descrito que este parámetro en ratas de 52 días de edad expuestas al etanol durante la fase prenatal era inferior que en sus respectivos controles.
    Aunque la concentración de monoaminas endógenas (noradrenalina, dopamina, serotonina) y la de 5-OH-acético en tronco y diencéfalo también presentan esta tendencia a la recuperación, otros parámetros bioquímicos tales como la actividad enzimática del sistema Na+/K+ ATPasa se muestra afectado incluso a los 45 días de edad.
    En estudios realizados en ovejas, se descubrió que la respuesta del cerebro de las crías neonatales al CO2 después de una exposición crónica a etanol durante el embarazo se mantiene adecuadamente, pero la respuesta cerebrovascular a hipoxia severa y moderada es atenuada, de forma que el O2 cerebral no se logra mantener en las concentraciones adecuadas.  Existen muchas posibles consecuencias de la atenuación del O2 en crías recién nacidas:

    El alcohol materno desarrolla indirectamente hipoxia fetal y/o insuficiencia placentaria.  Altas concentraciones de alcohol producen espasmos de los vasos sanguíneos umbilicales, así como disminución del flujo sanguíneo placentario.
    Indirectamente el alcohol materno afecta el desarrollo de los vasos sanguíneos fetales por intermedio de los metabolitos del alcohol: acetaldehido y acetato.  Estos tienen efectos contrarios en los vasos sanguíneos periféricos, el acetaldehido actúa como un vasoconstrictor, mientras que el acetato actúa como un vasodilatador.
    En el cerebro (en desarrollo), los metabolitos logran cruzar la barrera hematoencefálica y afectar directamente los vasos sanguíneos cerebrales y las neuronas.

17.3.6.  Desarrollo reflejo-sensorial.
    Es conocido que el síndrome alcohólico fetal va asociado con una alteración del Sistema Nervioso Central, existiendo evidencias claras en los niños afectados por el síndrome: dificultad en el aprendizaje, falta de atención, retraso intelectual, gran vulnerabilidad al estrés y retraso en el desarrollo reflejo-sensorial y motor.
    Se han realizado estudios con tests de maduración reflejo-sensorial en animales expuestos prenatalmente al etanol, observándose los siguientes resultados: la edad de separación de los párpados, la apertura del conducto auditivo externo, la capacidad de girar en caída libre y la edad de erupción de los incisivos están retrasadas en las crías recién nacidas de madres alcohólicas, aunque los resultados son variables dependiendo de la dosis de etanol y del sistema de administración empleado.

17.3.7. Alteraciones bioquímicas.
17.3.7.1. Etapa perinatal.
    A pesar de la hipoglicemia materna gestacional de las madres alcohólicas, a las 2-4 horas de vida extrauterina las crías nacidas de madres alcohólicas presentan niveles de glicemia normales con insulinemia normal o ligeramente elevada, dependiendo en algunos casos del modelo de administración de etanol utilizado y de las horas de vida extrauterina estudiadas.
    Esta ligera hiperinsulinemia basal concuerda también con una ligera resistencia a la insulina de estos animales desde los primeros días después del nacimiento.
Podría decirse que el etanol ingerido por la madre durante las etapas embrionarias ha actuado sobre la maduración del páncreas fetal, afectando su diferenciación celular y el porcentaje de células ? secretoras de insulina.  En este sentido parece ser que el contenido total de insulina pancreática está disminuido en los neonatos que han sido expuestos al etanol durante la etapa gestacional.
    Es probable que la desnutrición materna provocada por el etanol tenga influencia en el descenso del contenido de insulina pancreática fetal, potenciado por la hipoglicemia gestacional e incluso por el descenso del flujo sanguíneo placentario.
La alteración del patrón hormonal podría afectar el crecimiento posnatal general de las crías nacidas de madres alcohólicas, ya que la insulina se encuentra  directamente implicada en el desarrollo fetal.  De acuerdo con estudios realizados, se ha observado que entre un 23-24% de estas crías mueren durante las primeras horas de vida extrauterina y que diversas alteraciones hormonales irreversibles pueden ser factores decisivos de esta selección posnatal.
    Los niveles de glucógeno hepático parecen no estar afectados por estas alteraciones hormonales.
    La actividad de la LPL del hígado se mantiene significativamente incrementada en las crías alcohólicas.  Se desconoce con exactitud el papel de esta enzima en el hígado, aunque se ha propuesto que podría permitir la captación hepática directa de los triglicéridos ingeridos durante la etapa neonatal.  Así, el incremento de esta actividad enzimática en las crías alcohólicas podría condicionar la adaptación de la cría a la nutrición posnatal favoreciendo el aprovechamiento de los lípidos en la dieta.
Los niveles de cuerpos cetónicos son superiores en los neonatos de madres alcohólicas que en los de madres no alcohólicas, ya que se produce un consumo muy importante de este substrato energético por parte del feto de madre alcohólica.
Los valores de glicerol y triglicéridos circulantes y hepáticos no presentan alteraciones destacables en el metabolismo lipídico de madres alcohólicas durante la etapa neonatal.

17.3.7.2.  Primeras horas de vida extrauterina.
    Se presenta una elevada incidencia de mortalidad en las crías de madres alcohólicas, resultante de las múltiples alteraciones bioquímicas que afectan las capacidades fisiológicas de las crías recién nacidas.
    También ocurre una hipoglicemia y un disminuido incremento de los niveles de triglicéridos hepáticos, acompañados de una ligera disminución de lípidos, mientras que los niveles de cuerpos cetónicos se encuentran normales o ligeramente elevados.     Estas alteraciones podrían producirse por una menor ingesta de leche materna, secundaria a una disminución en el estimulo de succión, aunque en algunos casos esta ingesta se encuentra aumentada, lo que explicaría el incremento en los niveles de triglicéridos plasmáticos.
    A pesar de todo ello, los niveles plasmáticos de insulina siguen estando altos en las crías de madres alcohólicas, aunque no significativamente, lo cual también puede ser causa de la hipoglicemia que se presenta junto a reservas de glucógeno hepático normales.  Se ha descrito que los fetos de madres alcohólicas presentan una disminución de la actividad de la glucógeno fosforilasa hepática, que podría retrasar la hidrólisis del glucógeno que normalmente se produce durante las primeras horas de vida neonatal.
    Esta tendencia a la hipersecreción de insulina en neonatos de madres alcohólicas podría ser consecuencia de una alteración pancreática de los glucorreceptores de las células ? producida directa o indirectamente por el etanol.  Esta alteración se presenta específicamente en situaciones de hipoglicemia materna intermitente, donde se manifiesta gran hipersensibilidad a la glucosa en el páncreas neonatal.
    Estas alteraciones estudiadas conducen a una hipoglicemia y a un incremento de la actividad de la LPL hepática, este aumento de la LPL posiblemente facilita la utilización directa de los triglicéridos circulantes por el hígado y conduce a una disminución de los niveles sanguíneos de lípidos.  Los lípidos captados por el hígado no se acumularían debido a una elevada velocidad tanto de oxidación en el propio hígado como de utilización para la síntesis de cuerpos cetónicos.

17.3.7.3. Lactancia y destete.
    Tras las primeras horas de vida extrauterina las crías de madres alcohólicas que sobreviven a este período, recuperan progresivamente la normalidad fisiológica, a pesar de que el peso corporal de estas crías sobre todo en el día 4 de vida, es todavía menor que el de las crías de control.  Es a partir de este día cuando las crías recuperan sus reservas energéticas como las de glucógeno y triglicéridos hepáticos, así como los niveles circulantes de triglicéridos plasmáticos.
    El peso de la mayoría de tejidos presenta valores normales en el día 4, pero el del tejido adiposo blanco, índice de las reservas totales de lípidos, se encuentra disminuido.
En etapas un poco más adultas también se observa que el peso del hígado se encuentra disminuido.  Esto podría explicar que a pesar de que el porcentaje de reservas tisulares tanto lipídicas como hidrocarbonadas parece mantenerse, las ratas prenatalmente expuestas al etanol no llegan a recuperar nunca la capacidad real de acumular las reservas que presentan las crías controles, como consecuencia de un efecto prenatal que hasta el momento no es claro.
    Las crías de madres alcohólicas presentan un ligero incremento de los niveles circulantes de acetoacetato, hacia el día 4 de vida posnatal, lo cual produce una disminución de la relación 3-OH-butirato/acetoacetato hasta el día 15.
    Las crías nacidas de madres desnutridas también presentan niveles de cuerpos cetónicos alterados, con un ligero incremento de la concentración total pero también de una disminución de la relación antes indicada.  Al menos parte de las alteraciones que presentan es este parámetro (relación beta-OH-butirato/acetoacetato) las crías nacidas de madres alcohólicas, pueden estar relacionadas con una posible alteración de la ingesta posnatal, ya que estas crías no se ven afectadas directamente por el etanol.
En las primeras etapas de vida neonatal, las crías de madres alcohólicas presentan una respuesta hiperglicémica e hiperinsulinémica a una sobrecarga oral de glucosa, que pone de manifiesto una sensibilidad normal o incluso incrementada del páncreas pero una cierta resistencia a la insulina en cuanto al metabolismo de carbohidratos.  Este comportamiento se presenta incluso a los 90 días de vida extrauterina, cuando la rata ya es adulta.
    Esta resistencia a la insulina que se presenta desde el momento del nacimiento y que parece ser irreversible, es considerada una de las características más importantes del síndrome alcoholismo fetal.  En estudios realizados con niños afectados de FAS y con antecedentes alcohólicos maternos claros, también indican la existencia de una hipersecreción de insulina: de 7 niños de edades comprendidas entre 6 y 7 años y afectados de FAS, 3 presentan una respuesta anormal al test de tolerancia a la glucosa con una respuesta insulínica mucho mayor que la del resto de niños afectados y la de niños sin el síndrome.
    Esta resistencia periférica a la insulina debe tener repercusiones importantes en el desarrollo posnatal del niño, pudiendo ser una de las causas de la baja ganancia de peso corporal y de talla de los niños afectados por el síndrome.
    También se ha descrito en estos niños unos niveles basales elevados de somatomedina sérica mientras que los niveles circulantes de hormona del crecimiento parecen inalterados.  Es de conocimiento que la somatomedina presenta un efecto anabólico semejante al de la insulina sobre el músculo y el tejido adiposo, estimulando también de forma general el crecimiento corporal.  Algunos autores sugieren que una cierta resistencia periférica a la acción de estas hormonas, responsables de un cierto incremento de sus niveles circulantes, comprometería aún más el desarrollo normal de los niños afectados por el síndrome.

17.3.7.4. Afectación Intestinal.
    Desde el punto de vista morfológico, las crías recién nacidas de madres alcohólicas presentan una longitud del intestino normal y proporcional al peso corporal, pero el grosor del intestino es claramente menor que el de los controles, lo cual supone una disminución del peso total del intestino en estas crías de madres alcohólicas.  Este descenso no es el resultado de una deshidratación o de una perdida de proteínas del tejido, ya que el porcentaje de ambos componentes por unidad de peso tisular es normal.
    Estas alteraciones morfológicas en el día 0 de vida posnatal van acompañadas de un descenso importante de la actividad lactásica total del intestino: los valores que presentan corresponden a un 69% de los controles.  Esta disminución puede relacionarse con la cantidad de mucosa intestinal.  La actividad específica de esta disacaridasa no se presenta alterada.
    Estos resultados indican que las crías nacidas de madres alcohólicas presentan al nacer una atrofia de la mucosa intestinal, que se acompaña de una disminución de la capacidad de hidrolizar la lactosa de la leche ingerida.  Es difícil determinar si esta alteración es consecuencia directa del etanol in útero o bien secundaria de alteraciones metabólicas y/o hormonales de la madre o del feto.
    Estudios en el adulto han determinado que el etanol administrado de forma crónica o aguda provoca una disminución de las actividades de las disacaridasas intestinales.
En otros estudios, por el contrario, se presentan estimulaciones de las enzimas digestivas del yeyuno por efecto del etanol, atribuidas a un efecto directo del etanol sobre la actividad secretora del páncreas, la cual afectaría indirectamente al intestino.  En alcohólicos humanos se han encontrado síntomas de malabsorción e intolerancia a la lactosa, con un descenso importante en la actividad lactásica entre la población negra alcohólica y una recuperación a niveles de actividad normal en periodos de abstinencia de alcohol.
    La concentración local de etanol alcanzada en el intestino adulto tras la ingesta alcohólica es mucho mayor que la que pueda alcanzarse en el liquido amniótico.  Se sabe que ratas sometidas crónicamente al etanol presentan a mitad de la gestación unos niveles de etanol en el líquido amniótico superiores a los sanguíneos maternos.
El feto humano puede llegar a deglutir unos 450 ml de líquido amniótico al día, volumen que va aumentando con la edad gestacional.  De esta forma, el continuo drenaje y por lo tanto el contacto directo del etanol con la mucosa intestinal fetal es un hecho evidente que debe considerarse en los estudios de síndrome alcoholismo fetal en humanos.
    La disminución en la actividad lactásica total en las crías nacidas de madres alcohólicas debe afectar gravemente la digestión de la leche materna, comprometiendo la adaptación a la alimentación enteral de los neonatos.
    En humanos tanto las a como las b glucosidasas (lactasa) presentan un desarrollo intrauterino tardío, lo cual ocasiona que tanto los prematuros como los neonatos a término con desarrollo intrauterino retardado tiendan a presentar bajas actividades de estas enzimas.  Esta disfunción del epitelio intestinal ocasiona una marcada intolerancia a la lactosa, con diarreas intratables, gran proliferación bacteriana debido al acumulo en intestino de nutrientes sin digerir, desnutrición, llegando todo esto a producir shock y muerte neonatal (enterocolitis necrotizante neonatal).
    Además, se observa que la concentración de somatostatina en el intestino se encuentra disminuida por miligramo de proteína en los neonatos de madres alcohólicas, con valores equivalentes a un 63% de los controles.  Durante el desarrollo ontogénico, la somatostatina aparece inicialmente en el páncreas y en el duodeno del feto de rata (aproximadamente a los 16-17 días de gestación), no presentándose en la mucosa gástrica hasta después del nacimiento.  No se conoce a ciencia cierta cual puede ser el papel funcional de la somatostatina en el intestino, aunque la presencia de receptores citosólicos en la mucosa intestinal sugiere que este péptido debe estar implicado en la fisiología del epitelio intestinal.
    Se ha propuesto que la somatostatina regula la absorción de determinados nutrientes, ya que se ha observado que incrementa la absorción de Na+ y Cl- a través del colon.  Así, los bajos niveles de somatostatina intestinal en las ratas recién nacidas de madres alcohólicas puede contribuir al retraso de la maduración de este órgano, y comprometer gravemente la adaptación de la cría a la vida posnatal al dificultar la alimentación enteral.
    En estudios realizados individualmente con crías ratas de madres alcohólicas se han encontrado dos poblaciones bien diferenciadas en función de la actividad lactásica intestinal en el momento del nacimiento.  El grupo de crías más afectadas presentaron una actividad lactásica total inferior a los valores de actividad total más bajos detectados en las crías control de 4,0 U/mg, y un segundo grupo de crías menos afectadas compuesto por el resto de crías del grupo alcohólico, es decir, con unos valores de actividad lactásica superiores al mínimo presentado por el grupo control.
Las crías mas afectadas presentan el peso, el tamaño corporal y la longitud del intestino similares a las del grupo menos afectado, pero los niveles de actividad lactásica intestinal total fueron aproximadamente un 40% de los valores controles y el contenido total de insulina pancreática aproximadamente de un 60% de los niveles de los controles.  En este estudio fue imposible determinar si las crías más afectadas fueron las que no pudieron superar las primeras etapas de alimentación posnatal, ya que el estudio bioquímico requirió el sacrificio de los animales.  Sin embargo, el porcentaje de crías más afectadas respecto a la población total de neonatos fue 24%, porcentaje idéntico al porcentaje de muertes ocurridas durante el primer día de vida posnatal en otro grupo de crías nacidas de madres sometidas al mismo tratamiento con etanol.
    Las crías fallecidas presentaron una clara destrucción del intestino, con retención de gas y marcada hidratación, acompañado de un color pardo-negruzco, características típicas de una intolerancia al alimento ingerido. Estos resultados indican que la causa de muerte neonatal de las crías nacidas de madres alcohólicas esta relacionada con una intolerancia a la lactosa debido a unos bajos niveles de actividad lactásica intestinal, quizá producida por el etanol durante la vida intrauterina.
    Las crías de madres alcohólicas que sobreviven al primer día de vida posnatal presentan síntomas claros de menor ingesta y menor asimilación láctea.  Estas características también ponen de manifiesto una alteración intestinal quizá correlacionable con la disminución del 20% respecto a los valores de controles de la actividad lactásica intestinal de las crías menos afectadas.
    A mediados del periodo de lactancia se produce la recuperación general tanto morfológica como metabólica de estas crías, la cual coincide con la normalización tanto del grosor de la pared como de la actividad lactásica y de la concentración de somatostatina intestinales.
    Esta recuperación de las crías nacidas de madres alcohólicas que sobreviven las primeras horas de ingesta enteral, posiblemente venga acompañada del desarrollo de una adaptación del intestino tanto morfológica como fisiológica, como la que se presenta en condiciones de desnutrición  posnatal y de una modificación del comportamiento alimenticio de la cría afectada.  Se ha descrito que las crías de madres alcohólicas presentan una disminución del estímulo de succión desde el día 3 hasta el día 10 de lactancia, pero que éste se recupera hacia los días 15-16 de lactancia.  Este retraso acentuara mas la desnutrición posnatal en las crías alcohólicas sobrevivientes al primer día de vida extrauterina, que lograran adaptar al máximo sus capacidades intestinales para la óptima asimilación del escaso alimento que pueden ingerir.

17.4. Recomendaciones.


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