23. Anemias nutricionales. Análisis del período gestacional
Pilar Serrano Galvis
23.1. Situación mundial.
    La anemia por deficiencia de hierro es la deficiencia nutricional mas prevalente alrededor del mundo.  Es el mayor problema en salud pública que produce consecuencias adversas especialmente para mujeres en edad fértil y niños.  El 90% de los individuos afectados están ubicados en países en vía de desarrollo.
    Esta deficiencia es la causa principal de retraso en el desarrollo y dificultades para el aprendizaje en niños, y en adultos de fatiga y disminución en la capacidad de trabajo;  en las mujeres configura un alto riesgo de morbi-mortalidad durante la gestación y aumenta el riesgo de mortalidad fetal y bajo peso al nacer.
    La deficiencia severa de hierro  produce bajos niveles de ferritina en sangre y significa deplesión de los depósitos y a través de las pruebas diagnósticas se evidencia disminuidos los niveles de saturación de transferrina y aumento de la protoporfirina en el eritrocito.
    A los casos mas frecuentes de anemia se encuentran asociados altos índices de poliparasitismo intestinal, malaria, enfermedades hemolíticas congénitas como talasemia y deficiencias de otros macronutrientes (Vitamina A, Acido fólico, entre otros).    Es importante tener en cuenta las diferencias geográficas entre las regiones.  Por ejemplo, el Africa Sub-Sahariana la biodisponibilidad dietaria de hierro fue considerada la causa mas importante de anemia en todos los grupos de edad con excepción de las gestantes, en la cuales la malaria es la primera causa, especialmente en las primerizas;  en las madres multíparas ya se considera una deficiencia crónica.
    Según estimaciones de la prevalencia por parte de la OMS, el 43% de todas las mujeres y el 34% de los hombres anémicos se encuentran en regiones en vía de desarrollo;  los mas altos índices de prevalencia se presenta en el Sur Este de Asia, cerca del 80% de las gestantes son anémicas en dicha región.
    El síndrome anémico  es el fenómeno resultante del desequilibrio entre la demanda y la oferta de oxígeno por parte del organismo medible a través de la concentración de hemoglobina (Hb) y hematocrito (Hb) en sangre.
    La anemia es un estado patológico en el cual el aporte de oxígeno a los diferentes tejidos del organismo es inadecuado por un déficit en la capacidad transportadora de O2 en la masa de eritrocitos circulantes.
    Un neonato normal posee aproximadamente 75 mg/kg de hierro.  Estudios efectuados durante diversas etapas del embarazo indican que la concentración de hierro del feto y el peso del mismo aumenta proporcionalmente durante el embarazo de modo que el feto tiende a conservar un contenido constante de hierro.  La mayor parte de la dotación férrica del neonato corresponde al hierro de la Hb.  Las complicaciones del embarazo o del período perinatal que originan pérdida de sangre, disminuye la dotación de hierro del neonato.
    A menos que se extrema, la deficiencia de hierro de la madre, NO compromete la dotación férrica del feto.   Los factores determinantes de mayor importancia en la aparición ulterior de ferropenia son de índole de rapidez del crecimiento en relación con el peso al nacer, concentración de hierro y biodisponibilidad de hierro de la dieta y si hay pérdida desangre por el aparato gastrointestinal.
    A nivel celular la falta de hierro origina deficiencia del sistema de citocromo, disminución de las actividades de la catalasa glutation peroxidasa, succinato deshidrogenasa monoaminooxidasa, aconitasa y a-glicerolfosfato deshidrogenasa y trastornos de la síntesis de DNA.
    La Hb, es la principal proteína que contiene hierro.  La Mioglobina se parece estructuralmente a una de las cadenas de la Hb.  La transferrina es una b-globulina y tiene dos radicales para fijar el hierro y su función es transportarlo del plasma y transferirlo a los precursores eritroides de la médula ósea.
    La ferritina y la hemosiderina son las proteínas encargadas del almacenamiento del hierro en los tejidos;  se encuentra bajo la forma de apo-ferritina y ferritina saturada. Una pequeña porción  de ferritina circula en plasma y expresa la cantidad aproximada de hierro y en algunos casos es significativa para situaciones de hemocromatosis y hemosiderosis.

23.2. Adaptaciones metabólicas  durante el embarazo.
    La gestación es un estado hipermetabólico para el organismo materno, que se caracteriza por un aumento progresivo de las reservas energéticas principalmente a través del acumulo de grasa.
    Las adaptaciones metabólicas regidas principalmente por hormonas, buscan intensificar el drenaje de metabolitos de la madre al feto así como la continua pérdida de sustratos a través de la placenta.
    La primera fase de la gestación se caracteriza por ser ANABOLICA para la madre (dos primeros tercios del embarazo) dada principalmente por un aumento del panículo adiposo acompañado de hiperfagia e hiperinsulinemia;  después, hacia el final del segundo trimestre del embarazo es frecuente presentar intolerancia a la glucosa.  También se ha descrito un aumento en la actividad lipolítica de la Lipo Proteina Lipasa (LPL) del tejido adiposo en la madre, causando hidrólisis de los triglicéridos y de las lipoproteinas que los transportan.  La confluencia de una activa síntesis de ácidos grasos y un aumento de la captación de lípidos circulantes justifica el acumulo de depósitos grasos.
    La presencia de las hormonas ejercen función reguladora significativa en el conjunto de adaptaciones metabólicas. Por ejemplo, el Lactógeno Placentario (HLP) parece que juega un papel importante como factor de crecimiento para el feto y/o la placenta.  Esta hormona es estructuralmente parecida a la hormona del crecimiento que también produce efectos catabólicas similares.  De la misma forma, el estudio de la bioquímica perinatal ha dilucidado el efecto de muchas de las enzimas y la regulación hormonal que sufren durante la gestación.
    Uno de los principales tejidos que se forman durante la gestación, dada su función y su papel metabólico es la placenta.  Es fundamentalmente parte de un mecanismo de membrana de permeabilidad selectiva en el que el compartimento situado a cada lado tiene diferentes velocidades de recambio de metabolitos.  Esta diferencia de gradiente impulsa la transferencia neta de nutrientes desde la madre hacia el feto.
    Otra variable fisiológica que influye en la transferencia de nutrientes al feto es el flujo sanguíneo tanto materno como de la placenta.  Durante toda la gestación hay un aumento en el flujo sanguíneo uterino generado como efecto de los estrógenos que producen vasodilatación.  El flujo sanguíneo uterino determina el aporte de sustratos a la placenta pero la disponibilidad de un sustrato dependerá del coeficiente de extracción de cada sustrato a lo largo de la circulación placentaria.
    El transporte de metabolitos a través de la placenta carece de regulación hormonal y en efecto, tal como se ha descrito en los textos, la modulación de la transferencia placentaria, para glucosa y amino ácidos específicamente está determinada por la concentración materna;  aunque un descenso en el flujo sanguíneo uterino repercute en forma negativa en estas transferencias y finalmente la influencia sobre la cantidad de metabolito trasnferido depende de la demanda fetal de los mismos.
    La responsabilidad del control de la transferencia no es homogénea a lo largo de las capas celulares que contituyen la barrera placentaria.  En la mujer a término, recae principalmente en el Sincitio y en el endotelio capilar fetal (existen uniones cerradas en el endotelio fetal No fenestrado).  La gran especficidad de la transferencia placentaria de moléculas de bajo peso molecular  supone que fundamentalmente su transferencia se realiza transcelularmente.  Por ejemplo, el paso contra gradiente de los amino acidos de la madre al feto es sostenible si se dá por vía transcelular y con la implicación energéticamente activa de la barrera placentaria.  El paso a través de la barrera placentaria de moléculas de alto peso molecular se realiza a expensas de la actividad vesicular (formación de vacuolas entre el sistema canalicular, el plasma y el espacio intersticial.
    Otras actividades metabólicas importantes en el sincitio es el lisosomal que le permite discriminar entre las vesículas, las que se han de degradar.
En la placenta se han descrito diversos mecanismos de transporte:
1. DIFUSION.  La velocidad de transferencia disminuye con el tamaño molecular y la hidrosolubilidad.  Es el mecanismo utilizado para los ácidos grasos, electrolitos y gases.
2. DIFUSION FACILITADA.  Se precisa de transportadores especificos.  Es el mecanismo utilizado por la glucosa y el lactato.
3. TRANSPORTE ACTIVO.  Los metabolitos se  movilizan en contra del gradiente específico y dependiente de energía.  Es mediado por transportadores.  Lo utilizan los cationes, vitaminas hidrosolubles y amino ácidos.
4. ARRATRE POR SOLVENTE.  Generalmente es el que utilizan los electrolitos.
5. PROCESOS VESICULARES.  Reconocimiento de receptores de membrana.  Se utiliza en el caso de grandes moléculas.
6. ROTURA DE VASOS SANGUINEOS O TROFOBLASTO, abertura de poros, actividad fagocítica (órganos hematófogos).  Puede ser específico u ocasional.  Al parecer éste es el mecanismo utilizado por el hierro.

23.3. Metabolismo placentario.
    Es importante hacer referencia a algunos de los metabolitos  a estudiar en éste contexto, teniendo en cuenta dos énfasis en éste trabajo:

23.3.1. Glucosa.  Se considera el principal sustrato del metabolismo oxidativo y fetal y su origen es en mayor parte materno.  El flujo neto de glucosa de la madre al feto se realizar a favor del gradiente de concentración y por difusión simple que dado su fuerte polaridad se hace de acuerdo a una manera muy lenta.  Se comporta como un proceso saturable.

23.3.2. Aminoacidos.  El feto utiliza los aminoácidos captados por la madre tanto para la sìntesis o recambio de proteínas como para su metabolismo oxidativo.  El transporte activo de los a.a. se acopla de forma secundaria al gradiente electroquímico de Na+ / K+, generado por la ATPasa dependiente de Na+ K+.  Los sistemas de transporte cambian de acuerdo a la naturaleza de los aminoácidos.
    No se ha podido demostrar algún efecto directo de la insulina sobre el transporte placentario de a.a.  En general se ha descrito como un proceso activo contra gradiente en el lado materno que junto con una tasa de elevado recambio protéico en la placenta, mantiene la concentración necesaria de a.a.

23.3.3. Lactato.  Su transporte se realiza a través del mecanismo de difusión facilitada, a favor del gradiente de forma estereoespecífica y saturable.  La placenta posee alta actividad de la piruvato deshidrogenasa (DHG) y la lactato deshidrogenasa (LDH), y aunque la actividad de las transaminasas es  menor, se puede generar lactato a través de Alanina también.

23.3.4. Otros Metabolitos.  EL glicerol dada su estructura molecular atraviesa las membranas celulares por difusión; de la misma manera los ácidos grasos pero guardando una proporción inversa a su tamaño molecular.  En el caso de los ácidos grasos se han descrito dos mecanismos ya sea a través de la disociación del transportador plasmático (albúmina) y alguna proteína ligadora de ácidos grasos o dado un estado intermedio de esterificación de los ácidos grasos libres en triglicéridos y fosfolípidos situación en la cual influiría significativamente la LPL placentaria.

23.4. Metabolismo de hierro.
    El hierro es un oligoelemento requerido en cantidades moderadas como cofactor para varias enzimas.  Tiene la capacidad de presentar diferentes estados de oxidación y de formar complejos de amplia utilización biológica.  Pese a su escasa biodisponibilida, el hierro “libre” no unido a proteínas u otros poderosos quelantes, puede ser tóxico dada su capacidad para catalizar reacciones de radicales libres que pueden lesionar la célula o los tejidos.  Las generalidades en el metabolismo del hierro y su caracterización bioquímica y molecular, son aspectos importantes en ésta revisión, razón por la cual se presentan a  continuación.

Proteínas reguladoras del metabolismo del hierro


23.5. Transporte placentario de Hierro.
    El hierro es definitivo para un normal desarrollo de los fetos de todas las especias en general;  en la mayoría de los mamíferos se han podido establecer que el hierro fetal es derivado de la transferrina materna y la principal barrera que ha de pasar antes de ser absorbido por el feto es el sincitiotrofoblasto en la placenta.
  
    Los trofoblastos placentarios contienen grandes cantidades de receptores de transferrina (TFR) tanto en el extremo apical (materno) como en el axial o basolateral (fetal), así como un receptor interno de transferrina.
    El hierro se obtiene en dos pasos de diferentes mecanismos:  inicialmente la célula entra toda la holo transferrina a través de endocitosis y posteriormente (segundo paso) es retornada a la superficie celulas como apotransferrina.  Después de los movimientos trascelulares el feto recibe la transferrina materna que de la misma manera es llevada hacia la superficie basocelular de sincitiotrofoblasto.
    Esta disposición de la célula epitelial se encuentra en la mayoría de los epitelios placentarios estudiados .
    La cantidad de hierro que atraviesa la placenta depende de dos factores:  el número de receptores de transferrina en el extremo apical de la célula y de los niveles de ferritina disponibles;  y la velocidad de transporte depende de las necesidades del feto.
    En el esquema se pretende hacer claridad acerca de los dos ciclos de la transferrina, operantes en el trofoblasto placentario y además la existencia de un mecanismo que separa los  dos ciclos.  En la primera parte del ciclo (extremo apical) la señalización del proceso se hace a través de la manosa–6- fosfato  que se encarga de unir y tranportar la proteina a los lisosomas;  un segunda factor a discriminar es la estructura que la une a la membrana.  Las proteinas comprometidas a través del glicosil-fosfatidilinositos (GPI) tiene la función de dirigir y reforzar el direccionamiento del complejo  hacia la superficie basolateral de lo contrario la porteína sería redireccionada hacia la supericie apical.
 

23.6. CONCLUSION
    La placenta, vista como la barrera selectiva que se forma con el fin de separar la utilización de los nutrientes por parte de la madre y el feto, es un órgano en el que se han identificado una serie de adaptaciones de los sistemas transporte usualmente presentes en otras células y tejidos.  Por ésta razón, el manejo nutricional durante la gestación, para lograr cumplir con los requerimientos de hierro específicamente, se hace indispensable con el fin de optimizar el tratamiento y la suplementación de éste nutriente como parte del monitoreo y el control prenatal.
    A través de toda la revisión es importante destacar la necesidad de asegurar los níveles mínimos de disponibilidad materna de hierro, dado que la cantidad de hierro que el feto ha de captar  depende casi en un  50% de la cantidad de proetína transportadora de hierro.  Por otra parte, teniendo en cuenta que aproximadamente el 50% restante de los factores que influyen en el paso del hierro a través de la placenta están determinados por la capacidad de la células placentarias de sintetizar los receptores y los transportadores, una mujer gestantes que reciba adecuada suplementación de hierro podría dar a luz un neonato con bajas reservas relacionando éste problema con defectos en la síntesis y maduración de dichas proteínas;  en éste caso, sería importante entonces vigilar que en la madre no se generen los efectos colaterales de un exceso de hierro como es la hemosiderosis (estallido de los glóbulos rojos).
    Hoy en día, que a aumentado significativamente la incidencia de preeclampsia, eclampsia y patologías propias del embarazo (p.e.sindrome de help), no se ha terminado de determinar el número de factores que influyen en la complejidad de los signos y síntomas que éstas pacientes presentan.  Sin embargo, es común encontrar siempre un  componente hematológico que analizado desde el punto de vista bioquímico podría ser causado por una especie de RESPUESTA SISTEMICA mediada por proteínas que empiezan a ser rechazadas por el organismo materno. En otras palabras, a través de la revisión de los factores que influyen en el transporte placentario de nutrientes, como por ejemplo del hierro, el hecho de que durante la etapa de la gestación se sinteticen transportadores especiales con estructuras proteicas y haya señalización celular mediada por péptidos de diferentes tamaños, se podría sugerir que se aumenta el riesgo de rechazo y complicación.
    A mi manera de ver, los aspectos en los que la bioquímica perinatal puede llegar a complementar el estudio de los factores asociados no sólo a las deficiencias nutricionales propias de las madres y niños a través del tiempo de gestación sino además al entendimiento de los procesos patológicos que algunas mujeres desarrollan, están aún por estudiarse y sobretodo por buscar de una manera integral las situaciones metabolicamente específicas.
    Otro factor importante es que la gestación es un estado de relación simbiótica en el que estudian dos organismos al mismo tiempo.  En el caso del metabolismo del hierro, cuando el neonato no cuenta con adecuada disponibilidad de oxígeno para el momento en que se dispara el metabolismo aeróbico se pueden presentar hipoxias subclínicas, es decir, dada la alta necesidad de oxígeno en las primeras horas después del nacimiento como se estudio dentro de otros temas vistos durante el seminario, se  puede presentar una menor adptación de los procesos metabólicos dependientes de oxígeno que no se detectan desde el punto de vista clínico pero que pueden tener consecuencias importantes a largo plazo.  En la  búsqueda de éstos parámetros se realizó la revisión del metabolismo placentario en general y descubriendo finalmente la necesidad de hacer una práctica nutricional mucho mas integral cuando se trata de manejo dietario del binomio madre-hijo tratando de preveer la consecuencias de suplementar o no determinado nutriente.  Es evidente que son momentos metabólicos muy específicos tanto para la madre como para el hijo.

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Serrano, María Angeles.  Metabolismo placentario. Pag. 91 - 112

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