14. Diabetes gestacional.

14.1. Resistencia a la insulina en la mujer embarazada (1, 2, 3).
    Durante la segunda mitad de la gestación la unidad feto placentaria tiene mayor necesidad de sustratos como glucosa y aminoácidos, esto lleva a que el metabolismo materno cambie disminuyendo la utilización de sustratos que deben ser transferidos al feto. El ahorro de glucosa por los tejidos maternos da lugar a disminuir la tolerancia a la glucosa y a aumentar la relación insulina/glucagón en ayunas.
    Kahn define la resistencia la insulina como la situación en la que concentraciones normales de insulina provocan un efecto biológico menor que el usual. Actualmente hay evidencia experimental que indica aparición de resistencia a la insulina en la mujer durante el 3er trimestre de la gestación.
    Diversos estudios han mostrado alteración de la tolerancia a la glucosa ante administración oral e IV y que el efecto hipoglicemiante de una misma dosis insulina exógena es menor. Además se ha visto que infusiones conjuntas de glucosa, insulina y somatostatina  (inhibidor de la secreción pancreática de insulina y glucagón)  conducen a valores de glicemia menores en mujeres embarazadas. También se ha observado que la utilización periférica de glucosa es inferior en mujeres embarazadas sometida a anclaje euglicémico.
    La velocidad de utilización de la glucosa en concentraciones similares de insulina tiende a disminuir durante la segunda mitad de la gestación. La velocidad de desaparición de la glucosa se afecta durante la gestación, sin embargo, la tolerancia a la glucosa se mantiene entre límites "normales" ya que los valores de glicemia nunca superan el valor promedio más 2 desviaciones standar.
    El retraso en la desaparición de la glucosa ingerida por la madre se da en presencia de aumento de niveles circulantes de insulina. Los niveles basales insulina aumentan gradualmente en el embarazo hacia el final de la gestación siendo los niveles en ayuno casi el doble que en controles. El aumento de la concentración plasmática de insulina es por aumento secreción pancreática y no por disminución en su degradación.

Mecanismo de resistencia a la insulina:

• No por anormalmente elevada secreción de proinsulina respecto a insulina
• No participa glucagón

Podrían provocar aparición de resistencia a la insulina:
    Hormonas como el lactógeno placentario y el aumento de progesterona, estrógenos y cortisol libre que podrían jugar un papel importante induciendo efectos antagonistas de la acción de la insulina.
 

14.1.1. Utilización de la rata preñada como modelo de resistencia a la insulina durante la gestación.
    Estudios con sobrecarga IV o VO de glucosa han mostrado velocidad inalterada de metabolización de glucosa con aumento de la secreción pancreática de insulina. Es decir una situación que requiere mayor insulina para dar lugar a una misma velocidad de utilización de la glucosa.
    La situación en mujer y rata es diferente; en la mujer hay enlentecimiento en la desaparición de la glucosa postcarga vía oral o intravenosa, y la diferencia podría explicarse por la alta capacidad de liberación de insulina pancreática por parte de rata preñada.

Resistencia a la insulina en rata
    La administración intravenosa de  insulina en dosis bajas y altas: da lugar a menor efecto hipoglicemiante en rata al final de la gestación. Utilizando técnica de anclaje euglicémico hiperinsulinemico, en los cuales se infunde insulina con objeto de mantener determinadas concentraciones circulantes a la vez que se infunde glucosa para mantener normoglicemia se ha mostrado que diferentes niveles de insulinemia producen efectos menores sobre la utilización de glucosa en preñadas.

14.1.2. Tejidos involucrados en la resistencia a la insulina durante la gestación en la rata.
    Son especialmente importantes el músculo esquelético el higado y el tejido adiposo.

Músculo esquelético.
    Cuantitativamente es el principal tejido en el que la insulina ejerce acción estimuladora sobre utilización de glucosa.
    Hay resistencia a la insulina en músculo esquelético en rata preñada al final de la gestación y no a los 12 días.
    La insulina estimula en menor grado la utilización de glucosa en músculo y la disminución en la liberación de alanina y fenilalanina es menor que en el músculo del control.
    La resistencia a la insulina no afecta igual a todos los grupos de fibras musculares, por ejemplo el soleus no participa en ella.
    Resistencia a la insulina durante la gestación no está limitado al efecto estimulador de la insulina sobre el transporte de glucosa, sino también al destino metabólico de la glucosa y al recambio de proteínas
    Por esto podría decirse que el objetivo de la resistencia a la insulina durante la gestación sería aumentar la disponibilidad de glucosa para estructuras feto - placentarias y aumentar la disponibilidad de aminoácidos.

Tejido adiposo.
    Los estudios in vitro son contradictorios, algunos muestran inalterada acción insulina y otros muestran disminuída respuesta de la insulina en adipocitos.
   In vivo pruebas anclaje euglicémico: Disminución en la captación de 2-desoxiglucosa estimulada por la insulina en tejido blanco y marrón.

Hígado.
   In vivo se ha encontrado disminución de la sensibilidad a la acción de la insulina suprimiendo la producción hepática de glucosa, en estudios llevados a cabo en hepatocitos aislados no se han detectado diferencias en la acción de la insulina estimulando la síntesis de glucógeno.

14.1.3. Papel de los receptores de insulina durante la gestación.
    La resistencia a la insulina durante la gestación podría explicarse por defectos de la acción de la insulina a nivel de los tejidos blanco; el mecanismo de acción de la insulina postula que el evento inicial que desencadena los efectos de la hormona es el enlace de insulina con su receptor situado en la membrana plasmática.
    Hay resistencia a la insulina en situaciones en las que se disminuye el enlace insulina - receptor celular como en: Obesidad, DMNID, hiperadreno-corticoidismo.
Durante la gestación los niveles circulantes insulina aumentan progresivamente. Se ha demostrado que en no gestantes, la exposición de las células al aumento en los niveles de insulina provoca disminución en el número de receptores de insulina en la superficie celular  y alteración en la afinidad de los mismos, en un fenómeno que es conocido como down regulation.
    Algunos estudios en mujeres embarazadas han mostrado aumento en el enlace de insulina a su receptor en monocitos o eritrocitos por aumento ligero en número de receptores insulina con alta afinidad mientras que otros estudios no han detectado cambio. Estos experimentos sugieren que a pesar del aumento de la concentración de insulina, el número de receptores tiende a ser normal o ligeramente aumentado.
    Estudios realizados en tejido adiposo sobre el enlace de insulina revelan ligero aumento en el número de receptores por célula, sin cambio en la afinidad del receptor por la hormona, pero estos cambios se han interpretado como consecuencia del aumento en el tamaño celular.
    Estudios realizados en ratas han mostrado en tejido adiposo aumento en el enlace de insulina a su receptor de membrana como consecuencia del aumento en el número de receptores, sin cambio en afinidad de los mismos por su ligando. Además esta diferencia no es explicada por aumento tamaño celular, sino también por un aumento en la concentración de los receptores en la superficie celular. En hígado los resultados son similares, el enlace insulina - receptor aumenta al final de la gestación.
    Todo lo anterior lleva a concluir que la resistencia a la insulina durante la gestación debe ser resultado de un defecto post enlace de insulina con su receptor. Aún no hay investigaciones sobre si es defecto a nivel del receptor  (actividad tirosina proteína quinasa de la subunidad b del receptor de insulina) o post - receptor.
    El aumento en la concentración de receptores por unidad de superficie observados en tejido adiposo podría representar un mecanismo adaptativo para contrarrestar los efectos de agentes antagonistas de la acción de la insulina presentes durante la gestación.
    Las causas que conducen al aumento en la concentración de receptores insulina en tejido adiposo durante gestación a pesar del aumento niveles circulantes insulina aún no son claras. Estudios han mostrado que en ratas control la exposición a100 nM de insulina durante 24 horas disminuye el enlace insulina, mientras que en ratas preñadas (20 días), igual exposición no modifica el enlace de insulina.
    No se presenta el fenómeno down regulation en gestación tal vez porque los receptores una vez internalizados son rápidamente reciclados de vuelta a la superficie celular.
    En presencia de cloroquina, inhibidor de la actividad liposomal, la internalización de insulina es superior en el grupo de adipocitos de ratas preñadas lo que sugiere que el procesado intracelular de la insulina es diferente en la rata preñada.

14.1.4. Hormonas de la gestación vs. acción de la insulina.
    Al final de la gestación tanto en la mujer como en la rata hay aumento de estrógenos, progesterona, glucocorticoides y lactógeno; las cuales podrían tener efecto en aparición de resistencia a la insulina; influyendo en la función de las células b y/o en la sensibilidad periférica de los tejidos a la insulina (3, 4).

Progesterona.
    Su administración tanto in vivo como in vitro ha mostrado aumento en la secreción pancreática de insulina, lo que conduce in vivo a la aparición de hiperinsulinemia.
En la rata los niveles de progesterona aumentan al inicio de la gestación y tienen su pico de concentración entre los días 15 - 19 para luego disminuir.
    La administración de progesterona (en ratas) disminuye la sensibilidad a la insulina en tejido adiposo y músculo. Sin embargo la administración de progesterona durante 21 días no provoca cuadro de resistencia a la insulina.

Estrógenos.
    Tienen acción opuesta a la progesterona. Aumentan la sensibilidad a la insulina en tejido adiposo y músculo. La administración conjunta de estrógenos y progesterona produce anulación del efecto de ambas en músculo esquelético.
    Los estrógenos y la progesterona no parecen explicar la resistencia a la insulina, aunque la progesterona podría ser responsable del aumento niveles insulina circulante.

Lactógeno placentario.
    Péptido diferente en mujer y rata. En la mujer se segrega hPL estrechamente relacionado con la hormona del crecimiento; en la rata, rPLI durante los días 11 a 13 y rPLII similar a la prolactina. Los efectos metabólicos del hPL son diabetogénicos.

Glucocorticoides.
    Durante la gestación también hay aumento en la concentración de glucocorticoides circulantes tanto en humanos como en ratas. El exceso de glucocorticoides conduce a resistencia a la insulina e intolerancia a la glucosa que se caracterizan por hiperglicemia, hiperinsulinemia, hiperglucagonemia y pérdida de masa muscular.
    Los glucocorticoides que pueden tener efectos diversos sobre número de receptores de insulina en la membrana plasmática provocan disminución en la sensibilidad a la insulina con respecto al metabolismo de la glucosa. La administración de glucocorticoides conduce a la aparición de defectos postreceptor, ejerciendo efectos variables a nivel de receptor insulina.

14.2. Diabetes gestacional (DG).

    La resistencia a la insulina es un mecanismo adaptativo para que la madre ahorre sustratos para pasar a la unidad feto-placentaria. Los tejidos maternos utilizan menos glucosa y menos aminoácidos cambiando su economía hacia sustratos lipídicos. En esta situación, la insulina ejerce un efecto biológico menor y se requiere secreción de más insulina para mantener la homeostasis.
    Si la situación diabetogénica falla, la insulina puede seguir teniendo igual efecto biológico y esto se asocia con retraso en el crecimiento fetal. Se ha descrito en ratas, embriotoxicidad durante la embriogenesis como consecuencia de una breve hipoglicemia postinfusión de insulina.
    Si no se pueden satisfacer las  necesidades aumentadas de insulina, se produce intolerancia a la glucosa, diabetes gestacional.

14.2.1. Definición.
    La definición más conocida es la de intolerancia a los carbohidratos de severidad variable y cuya identificación inicial ocurre durante la gestación. Esta definición se aplica independientemente de si se utiliza insulina o dieta para el tratamiento (4). Esto no excluye la posibilidad de que una indetectada intolerancia a la glucosa pueda preexistir o comenzar concomitantemente con la gestación.
    Normalmente se manifiesta hacia la 2a mitad de la gestación y ocurre en el 2-3 % de los embarazos. Representa cerca del 90% de todas las complicaciones gestacionales por diabetes. Generalmente la intolerancia desaparece después del parto, aunque existe el riesgo de desarrollar posteriormente diabetes mellitus ó intolerancia a la glucosa (4).
    Muchos factores están relacionados con la tolerancia materna a la glucosa dentro de los seis meses posteriores a la gestación. En un estudio realizado en mujeres latinas, dos variables preparto fueron predictores de DM 2: la reducida respuesta temprana a la insulina y las elevadas concentraciones de glucosa durante los test de tolerancia oral a la glucosa preparto.
    El más fuerte predictor de deterioro en la tolerancia a la glucosa postparto fue una pobre respuesta de las células b a infusión intravenosa de glucosa durante el tercer trimestre, también fueron predictores, el diagnóstico de diabetes gestacional antes de la semana 22 y la ganancia de peso observada entre los exámenes pregestación y postparto, lo que sugiere un papel de la resistencia crónica a la insulina en la mediación de la hiperglicemia más allá del tercer trimestre en mujeres con tal defecto en las células b (5).
    En diabetes gestacional se ha detectado una disminuida capacidad secretora de insulina para afrontar requerimientos aumento durante la gestación  (final) y una menor sensibilidad pancreática a la glucosa y los aminoácidos.
    Las complicaciones perinatales relacionadas con la DG incluyen un aumento en la necesidad de parto por cesárea e hipertensión crónica en la madre y aumento del peso corporal del feto (macrosomía fetal), aumento de la vulnerabilidad a la obesidad y diabetes mellitus en la vida adulta.

14.2.2. Etiología (1, 6, 7).
    Al parecer, puede presentarse por que existe predisposición genética a DM y el embarazo determina que se manifieste. Su incidencia es mayor en mujeres portadoras de los antígenos de histocompatibilidad (HLA) DR-3 y DR-4. En los casos graves de DG aparecen en la sangre anticuerpos contra las células de los islotes de Langerhans.
    Se han encontrado frecuencias similares de antígenos HLA-DR2, DR4 y DR4 en gestantes sanas y con diabetes gestacional y baja prevalencia de marcadores para destrucción autoinmune de las células b en gestantes con DG, excluyendo la posibilidad de que la diabetes gestacional sea una enfermedad autoinmune (6).
    Una mutación en el gen del receptor b₃-adrenérgico (Trp⁶⁴Arg) ha sido propuesta como un factor potencialmente modificante en la etiología de la diabetes tipo 2 y en el desarrollo de las características del síndrome de resistencia a la insulina. En mujeres con diabetes gestacional leve, el genotipo Trp⁶⁴Arg fue más frecuente que en mujeres con tolerancia normal a la glucosa, además este polimorfismo fue asociado con aumento en la ganancia de peso durante la gestación y un incremento en los valores postcarga de glucosa, insulina y péptido C durante el test de tolerancia oral a la glucosa (8).

Reducción secreción pancreática insulina.
    Embarazada sana: al administrar glucosa hay mayor respuesta insulino-secretora. Insulimenia basal aumenta. En la gestante diabética no hay respuesta extra del páncreas ante este tipo de estímulos; esto puede ser por:
   - Disminución en la sensibilidad de las células b
   - Insuficiente reserva pancreática  de insulina
   - Falta expansión células b en el momento de la resistencia periférica.

Alteración en los receptores de insulina.
    Disminución en la capacidad de ligadura de la insulina (final gestación), en concordancia con sensibilidad disminuida. Se ha postulado la posibilidad de que se produzca un descenso mayor en el número receptores.

Alteración en la secreción de glucagón.
    Se puede descartar como factor etiológico primario en DG.

Desequilibrio de las hormonas contrainsulínicas.
    Durante el embarazo hay aumento plasmático de estrógenos, progesterona, lactógeno placentario, cuyas acciones son contrarias a las de la insulina; esto puede influir en la disminución de la acción periférica de la insulina, además tal vez pueden ejercer acción sobre células b.
    En ratas la progesterona y lactógeno aumentan la insulina contenida en islotes pancreáticos. El lactógeno placentario aumenta in vitro la síntesis de DNA insular, siendo esto tal vez un factor importante en la hiperplasia insular característica del final gestación.

14.2.3. Clasificación (1,2,3,4).
    Primera vez registrada en 1828. Una de las más utilizadas es la de White (1957),  mejorada en 1976 por Cornblath y Schwartz.

Cornblath y Schwartz.
Se consideran 6 grupos:

Mujeres gestantes con diabetes o prediabetes.

• Diabéticas:  Manifestaban intolerancia a los carbohidratos durante el embarazo y se normalizan después del parto.
• Prediabéticas: No es patente ninguna sintomatología, pero se puede deducir una predisposición en ellas.

F:  Mujeres con patología manifiesta abiertamente
           Criterios: * Edad.
                            * Duración y gravedad de alteraciones vasculares y renales.
                            * Frecuencia con que resulta afectado el feto.
     Esta clasificación es clínicamente útil para que señala el grado severidad, complicaciones secundarias y es indicativa del riesgo obstétrico.Grupo Freinkel.

14.2.4. Alteraciones características en hijos de madre diabética (1,7, 9).
    La presencia de malformaciones congénitas es de aproximadamente 5%, siendo la más frecuente el síndrome de regresión caudal del que derivan anomalías en la mitad inferior del organismo: malformaciones vertebrales, ausencia de sacro, ano imperforado, alteración en genitales.

Diabetes severas y prolongadas.
    Retraso en el crecimiento intrauterino; niños microsómicos  (tal vez por engrosamiento vasos región pélvica materna que debilita flujos sanguíneos uterino y placentario).
    Retraso inicia 4a-7a semana, el agente teratogénico en esta fase es la propia glucosa y tal vez los cuerpos cetónicos.

Diabetes severidad media.
    Macrosomía derivada principalmente de un aumento en el depósito lipídico. Causado por aumento de los sustratos transferidos por la madre al feto en su fase de rápido crecimiento (3o. trimestre) y de la consecuente hiperinsulinemia fetal.
    Susa y colaboradores, han hecho estudios implantando bombas perfusión de insulina en fetos de macaco Rhesus encontrando que con niveles comparables con los alcanzados por el humano se produce macrosomía; el aumento de peso es debido al acúmulo de tejido adiposo perirrenal, pericárdico y en la cavidad torácica. Los fetos no experimentaron hiperglicemia, lo que hace pensar que la hiperinsulinemia per se puede inducir macrosomía
    Frecuentemente se observa en hijos madre de diabética maduración pulmonar deficiente, lo cual aumenta el riesgo de distres respiratorio  (tal vez por falta síntesis surfactante). La síntesis de surfactante en los neumocitos tipo II está bajo control hormonal; la insulina ejerce un efecto negativo y el cortisol un efecto positivo sobre la síntesis de enzimas productoras de surfactante.
    Las posibles deficiencias neurológicas que se presentan pueden estar relacionadas con hipercetonemia,  (por efectos inhibitorio de los cuerpos cetónicos sobre la síntesis de pirimidinas en cerebro fetal), pero también es posible que sean debidas a infección o accidentes obstétricos. El órgano más afectado por la diabetes gestacional es el páncreas fetal, el cual aumenta su tamaño, incrementándose el volumen ocupado por los islotes. El ser humano el desarrollo del páncreas inicia 2ø mes de gestación; el número de células b es muy alto durante la etapa fetal y disminuye en la infancia.
    El incremento de las células b podría estar modulado por mecanismos que afectan dos tipos celulares: Población precursora y Células b.

• En rata:  Masa células b se duplica durante los últimos días de la gestación.
• Fracción células b. susceptibles de ingresar en un ciclo de división "compartimento proliferativo". In vitro la glucosa induce incremento del tamaño de ese compartimento; el aumento en tamaño no es tan grande, pero la  rapidez del ciclo sí.

    La hiperglicemia causada por la diabetes en la madre, transmitida al feto puede exacerbar el proceso expansivo insular, explicándose así el aumento del tamaño del páncreas.En Madres Diabéticas:

• El índice mitótico en páncreas de fetos a término y después del nacimiento está incrementado.
• Masa insular al nacimiento constituye normalmente el 3,5% del total pancreático; en hijos macrosómicos supera el 10%.
• Glucosa puede inducir cambios en las propias características celulares: cultivos islotes de  rata fetal a término han mostrado que la concentración elevada de glucosa hipertrofia las  células, se incrementan los volúmenes correspondientes a mitocondrias, retículo endoplasmático y gránulos secretores. También se ha observado aumento de células a y  PP.
• El transporte transplacentario de glucosa es mediado por el transportador GLUT1. Alteraciones en la expresión de dicho transportador han sido mostradas como resultado de cambios en la glucosa plasmática o insulina en una variedad de células. La densidad de GLUT1 en la membrana basal es alrededor de dos veces más alta en las gestantes diabéticas, y esto ocurre paralelamente con un incremento en la actividad del transportador en la membrana basal y que persiste a pesar de carecer de evidencia de hiperglicemia materna actual o reciente (10).

    En diabetes gestacional severa, disminuye la capacidad proliferativa insular. Se ha demostrado que hiperglicemia severa disminuye la respuesta insulínica a varios secretagogos. La consecuencia postnatal inmediata es la  alteraci¢n de la homeostasis glúcida, con hipoglicemia entre la 1 y 6a hora de vida.
    Los efectos a largo plazo son menos conocidos. Estudios en indios Pima, muestran que hijos madre diabética poseen una tendencia a la obesidad y una disminución en la tolerancia a la glucosa; pero estos datos no son concluyentes porque en este grupo de población existe predisposición genética para la diabetes.14.2.4. Hipotesis  PEDERSEN - FREINKEL (1).

PENDERS

    Se ha visto que en gestantes diabéticas hay una correlación directa entre las concentraciones maternas pre-parto de glucosa, triglicéridos y algunos aminoácidos y el peso fetal a término. En hijos de madre diabética el diámetro biparietal es normal mientras que la circunferencia abdominal aumenta a partir del 7ø mes, esto indicaría que sólo hay crecimiento de tejidos sensibles a la acción de la insulina.
    Freinkel estableció el término de teratogénesis mediada por sustratos, en el cuál los nutrientes podrían actuar sobre el embrión y el feto como agentes farmacológicos.

14.2.5. Modelos animales de diabetes gestacional (1).
    El más usado es la rata. Se genera estado diabético administrando una sustancia tóxica para las células b del páncreas (estreptozotocina o aloxana).
    Esta forma de generar diabetes tiene desventajas porque destruye las células b haciendo el modelo más parecido a DM 1; si se hace antes de la concepción el modelo se aleja aún más de la DG porque es irreversible. Si se administra el b  citotóxico en ratas preñadas se pueden ocasionar alteraciones en la placenta y en el feto.
    En este tipo de modelos la patología suele ser muy severa y conduce a fetos microsómicos. Una alternativa para paliar la intensidad del estado diabético generado puede ser administrar dosis supletorias de insulina. Otra limitante es el comparar la gestación en la rata y la humana.

Mecanismos de acción de los citotóxicos

• 1ø Mecanismo: Tóxicos por radicales oxigenados libres superóxido (O2^-)  e hidroxilo (OH^-). La superóxido dismutasa vs O2^-  y la 1.1 dimetil úrea vs OH^-, son consideradas protectores contra la acción diabetogénica de esos dos agentes.
• 2ø Mecanismo: Diabetógenos vacíen células b de NAD mediante una activación de la poli-(ADP ribosa)-sintetasa que interviene en procesos reparación DNA.

Agentes diabetógenos.

Ruptura DNA células b

Proceso reparación activa enzima que conduce deficiencia NAD.

    La nicotinamida y 3 aminobenzamida son inhibidores de la enzima, disminuyendo los efectos diabetogénicos
    Existen diferentes hipótesis sobre mecanismo acción, algunos dicen que el daño es por la liberación de radicales oxigenados, otros opinan que es por la generación de radicales CH3⁺ a partir de la porción molecular de metil-nitro úrea de la estreptozotocina, siendo estos radicales los que alterarían el DNA mediante su alkilación.
    La génesis del cuadro diabético originado por la estreptozotocina varía de acuerdo a la dosis:

• Dosis alta - Hiperglicemia rápida
• Dosis Baja - Hiperglicemia tras repetición de dosis varios días y sólo si tiene timo.

14.2.5. Diagnostico, control y tratamiento (1, 2, 3, 4,7).
    El descenso en la mortalidad perinatal se debe a: diagnóstico precoz, control metabólico durante embarazo y prevención y tratamiento de complicaciones.

Diagnóstico.
Historia clínica: sospecha por partos previos de macrosómicos, episodios de hiperglicemia o glucosuria, antecedentes familiares, obesidad materna, anteriormente, muerte perinatal inexplicable, prematurez recurrente, nacimiento de 2 ó más niños con peso menor a 2.500 g sin explicación, hidramnios en el actual embarazo, trastorno hipertensivo.

Pruebas:
USA - Test tolerancia a la glucosa. EUROPA - Glicemia en condiciones predefinidas
Diagnóstico de diabetes gestacional en mujeres con alto y bajo riesgo diabético (3).
Nota: Falta incluir figura.

• Glicemia en ayunas antes de la semana 20
• Prueba de Detección entre la semana 24 y 28: 50 g de glucosa disueltos en 250 cc de agua acidulada. A la hora se determina la glucosa plasmática:
•  POSITIVA:   si es mayor o igual a 140 mg/dl
•  NEGATIVA: si es menor de 140 mg/dl
• Prueba de Tolerancia Oral a la Glucosa (PTOG). Criterios de O'Sullivan y Mahan (3).

Tratamiento.
    Objetivo: Corregir desviaciones del metabolismo, mantener euglicemia.
Dificultades:

• General - Cómo  lograr producir  terapeuticamente  los efectos de la insulina
• Específica - Homeostasis glúcida presenta peculiaridades durante el embarazo

    Tratamientos idóneos dietario y terapia reemplazamiento  (insulina - hipoglicemiantes), pero el uso de éstos últimos no es recomendable en gestantes porque atraviesan la placenta y pueden ocasionar est¡mulo sobre el páncreas fetal. La mayoría de las diabéticas gestacionales se controlan con dieta y actividad física.
    Si la diabetes es previa a la gestación:

• DM Tipo I: disminuir la dosis de insulina al inicio de la gestación y aumentarla al final.
• DM Tipo II: puede ser insulino requiriente al final embarazo.

Control (1, 3).
    Seguimiento evaluando en sangre la concentración de hemoglobina glicosilada (HbA1c). Puede ser menos efectiva porque en embarazo hay disminución en la vida media del eritrocito.
    A partir de la semana 32 se inicia la monitoría fetal. Si ésta se muestra no reactiva se plantea la necesidad de un desembarazo precoz. Si esto sucede antes de la semana 36 se practica amniocentesis para determinar maduración pulmonar; ante la presencia de inmadurez se induce maduración pulmonar. Si hay sufrimiento fetal evidenciable en la monitoría, la indicación es cesárea.

14.3. Metabolismo lipídico y lipoproteínas en la gestante diabetica (1).

14.3.1. Hiperlipidemia materna.
    Aumento en los niveles de lipoproteínas plasmáticas y aumento de ácidos grasos libres. En ayuno, hay una mayor elevaci¢n de los  cidos grasos libres e incremento en la concentración de glicerol por aumento en la lipólisis inducida por el ayuno. Una pequeña proporción del glicerol atraviesa la placenta para su uso por los tejidos fetales; el resto es para ser usado por el hígado materno para la síntesis de glucosa.
    Acidos grasos libres pueden ser captados por la placenta y transferidos al feto, oxidados en músculo y tejidos, pero su destino principal es el hígado materno, que los utiliza para la cetogénesis y para la síntesis de triglicéridos para su secreción como VLDL.
    Aumento lípidos neutros circulantes, es más pronunciado para los triglicéridos que para el colesterol.
    En humanos, las concentraciones de triglicéridos en el último trimestre se multiplican 2 ó 3 veces y colesterol solo aumenta 25%. En mujeres gestantes aumentan las VLDL. Se destaca mayor contenido proporcional de triglicéridos en LDL y HDL (cambio en la composición lipídica de las últimas en la gestación).
    En ratas, la hipertrigliceridemia aumenta la concentración de quilomicrones y VLDL. En estado postprandial, las VLDL presentan un cociente Triglicéridos/Colesterol mayor que en ratas no gestantes, la VLDL predominante es una rica en triglicéridos y pobre en Apo E (diferente a la rata virgen donde no predomina)
    Las VLDL en mujeres tienen un menor contenido proporcional de apo CII (Apo C-II: activador fisiológico de la lipoproteín-lipasa y Apo E es reconocida por receptores específicos de membrana y mediatiza la internación de ciertas lipoproteínas a las células).
    La secreción hepática de triglicéridos es más alta en gestantes. El aumento en los triglicéridos puede ser respuesta a estímulo hormonal; durante la segunda mitad gestación se produce hiperinsulinemia. Reaven y colaboradores, encontraron una correlación directa entre la secreción de triglicéridos al medio de perfusión del hígado la insulinemia de la rata donante in vivo.

14.3.1.1. Mecanismo Hormonal.

• Estudios contradictorios muestran que tanto en c‚lulas de hepatoma humano HepG2 como en hepatocitos de rata en cultivo se ha observado que adición de insulina al medio inhibe la secreción de triglicéridos y la de apo B-100  (VLDL).
• Síntesis y secreción hepática de triglicéridos se encuentra modulada también por otras hormonas. Los estrógenos activan la síntesis y secreción de triglicéridos y son estimuladores de la síntesis de apoproteínas.

12.3.2.2. Accesibilidad de sustratos.

• La afluencia de ácidos grasos al hígado favorece la mayor secreción de VLDL por mayor  síntesis y secreción triglicéridos.
• Hay aumento de los ácidos grasos libres por incremento de la lipólisis en el tejido adiposo  blanco hacia la segunda mitad gestación.

14.3.2. Mecanismo hidrólisis y aclaramiento de lipoproteínas por los tejidos.
    Hidrólisis de triglicéridos de VLDL y quilomicrones por lipoproteín lipasa (LPL).
    LPL sintetizada por la mayoría de las células, pero es segregada y ejerce su función
enclavada en la pared endotelial vascular. Los ácidos grasos derivados de la hidrólisis
atraviesan la pared endotelial y quedan disponibles para ser captados por las células
subyacentes.
    La actividad de la LPL es particular para cada tejido y varia con el estado nutricional y hormonal:
 * Insulina: estimula síntesis y posterior activación de LPL en tejido adiposo.
 * Catecolaminas: por aumento en la concentración intracelular de cAMP, activan la
    degradación de la enzima.
  * Progesterona aumenta la actividad de la LPL en tejido adiposo.
  * Estrógenos disminuyen la actividad de la LPL
    Tanto en humanos como en ratas, se ha observado disminución de la actividad de la LPL en el último tercio de la gestación, y esto puede contribuir a la hipertrigliceridemia.
    El cambio en el estado estacionario durante la gestación podría ser para mantener reservas circulantes de sustratos energéticos rápidamente utilizables por diferentes tejidos.
    Los ácidos grasos araquidónico y docosahexanoico son esenciales para el crecimiento y desarrollo fetales y su metabolismo puede estar alterado en la resistencia a la insulina.  No se han encontrado diferencias significativas en las concentraciones de ácidos grasos (linoleico, araquidónico y docosahexanoico) de fosfolípidos en el plasma de gestantes diabéticas respecto a grupos control; pero, los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga n-6 sí fueron más bajos en este grupo. Se encontraron más altos niveles de fosfolípidos docosahexanoicos y más bajos linolénicos y cantidad de precursores de docosahexanoico en mujeres con diabetes gestacional. Las alteraciones en los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga en los fosfolípidos maternos, que han sido documentadas en mujeres con diabetes gestacional en el tercer trimestre, pueden ser clínicamente significativas con respecto a los requerimientos fetales de  cidos grasos poliinsaturados (11).

14.3.3.Hiperlipidemia y tejido adiposo (1).
    El tejido adiposo blanco sufre cambios metabólicos a lo largo de la gestación; especialmente en cuanto a la actividad de la LPL y la síntesis de ácidos grasos.
-  Rata día 12 gestación: actividad de LPL en tejido adiposo blanco es alta y luego  disminuye a valores menores que los de los controles.
- La mayor concentración de VLDL en el plasma de rata preñada compensa la baja
actividad de LPL del tejido adiposo.
-  La síntesis de ácidos grasos en tejido adiposo tiene un comportamiento bifásico, aumenta hacia la mitad de la gestación y disminuye luego alcanzando el día 21 de gestación en la  rata, tasas inferiores a las de controles.
- Los ácidos grasos provenientes de síntesis endógena junto con los que proceden de las
lipoproteínas se esterifican con el 3-glicerol fosfato para depositarse en el tejido. El adipocito sintetiza 3 glicerol fosfato a partir de glucosa y también de lactato y glicerol pero en menor proporción.
    Durante la gestación aumenta formación de glicerol de glicéridos  (máximo día 20 en rata).
    En ratas, hacia los días 12 a 20 gestación, en el tejido adiposo se produce una descompensación entre la formación de glicerol y la disponibilidad de ácidos grasos grasos.
    Estudios han evidenciado que la velocidad de la lipólisis del tejido adiposo de rata gestante es mayor por elevada actividad de la lipasa sensible a hormonas.
    Análisis de datos sobre la liberación de glicerol y ácidos grasos al medio como productos de la lipólisis muestran una descompensación entre ellos, lo que puede interpretarse por la reutilización parcial de ácidos grasos.
    Hacia la segunda mitad de la gestación se establece un nuevo estado estacionario en lo referente al recambio de lípidos de reserva en el tejido adiposo (aumentan las tasas de lipólisis y reestirificación).
    Durante el ayuno materno el tejido adiposo debe movilizar sus reservas para ser oxidadas o transformadas en el hígado a cuerpos cetónicos para su liberación y utilización por otros tejidos y el feto. Aumenta la liberación de ácidos grasos por elevación de la lipasa sensible a hormonas.
    Diferentes hormonas estimulan la lipólisis: catecolaminas, ACTH, corticoesteroides, hormonas tiroideas y todas las hormonas propias de la gestación, especialmente el lactógeno placentario.

14.3.4. Hiperlipidemia y feto (1).
    La hiperlipidemia favorece que los tejidos maternos oxiden ácidos grasos y ahorren glucosa para pasar al feto; además  favorece la transferencia de lípidos al feto.
    Existen evidencias del paso transplacentario de ácidos grasos en especies con placenta hemocorial. Parece que mecanismo de transferencia placentaria de ácidos grasos es por difusión.
    De la sangre de vena umbilical, los ácidos grasos provenientes de la madre pasan al hígado fetal y son captados por este para su esterificación y almacenamiento. Los ácidos grasos se esterifican, y para formación del 3-glicerol fosfato necesario, el hígado fetal utiliza glucosa y otros sustratos como lactato y glicerol. La afluencia de glicerol al feto es unas 100 veces inferior a la de glucosa. La captación de glicerol por el hígado fetal y su utilización para la formación de glicerol de glicéridos son procesos altamente eficaces.
    El hígado del feto a diferencia del materno, no utiliza alanina para la síntesis de glicerol ni de ácidos grasos; tal vez por la baja actividad de la alanina aminotranferasa de este tejido durante la vida fetal.
    La concentraci¢n de triglicéridos en el plasma fetal es menor que la materna, por lo que se puede decir que no hay paso transplacentario de moléculas intactas de triglicéridos, ni secreción de estos lípidos de placenta a plasma fetal.
    Las lipoproteínas maternas pueden ser utilizadas por la placenta constituyéndose en fuente de ácidos grasos para este órgano y para su secreción posterior al feto. Se ha detectado actividad de la LPL en placenta de diversas especies. En la placenta hay una baja actividad lipogénica y una elevada capacidad estearificadora

14.3.5.Metabolismo del colesteros plasmatico (1).

    Hacia la segunda mitad de la gestación, aumentan las concentraciones de colesterol debido principalmente a presencia de un mayor número de partículas de LDL.
    En la transición de VLDL a LDL se originan IDL que también aumentan durante gestación con respecto al normal. Esta mayor concentración de lipoproteínas determina un aumento del  colesterol circulante.
    Se ha postulado que durante la gestación aumenta la absorción intestinal de colesterol, aunque el aumento puede ser resultado de la mayor ingesta que permite la mayor producción hepática de VLDL y consecuentemente de IDL y LDL.
    Los estrógenos estimulan la actividad del receptor hepático de LDL produciendo un descenso de los niveles circulantes de lipoproteínas e inhiben la actividad de la enzima lipasa hepática que parece participar en procesos conversión de IDL en LDL y de HDL2 en HDL3.
    Las LDL desempeñan un importante papel fisiológico en la gestación como donantes de colesterol a las glándulas esteroidog‚nicas, incluida placenta  (glándulas suprarrenales, ovarios, placenta); éstas utilizan colesterol para sintetizar sus hormonas. Las HDL2 donan eficazmente colesterol al trofoblasto.
    La Apo A-1(de las HDL) estimula específicamente la síntesis de lactógeno placentario por los trofoblastos humanos en cultivo, probablemente por estimulación de la proteína quinasa C.

14.3.6. Efecto de la hiperglicemia materna (1, 3, 9).

    La diabetes gestacional aumenta las tasas de morbimortalidad. La mortalidad suele ser consecuencia de severas malformaciones congénitas, mientras que la morbilidad se relaciona con la macrosomía fetal. El cuidado médico que se realiza actualmente es para tratar de evitar las malformaciones congénitas.
    La gestante diabética tiene un mayor riesgo de hydramnios y toxemia.
    La mayor causa de malformaciones los fetos se puede atribuir a la hiperglicemia o a la presencia de algún otro metabolito o consecuencias metabólicas directamente relacionadas con la mayor concentración de glucosa en el medio interno fetal. La patogénesis de la macrosomía fetal se relaciona con la hiperglicemia y la hiperinsulinemia asociada.
    Diabetes experimental en ratas ha mostrado cambios en las placentas; aumento de peso placentario e incremento del contenido de glucógeno relacionado con el grado de hiperglicemia.
    La diabetes durante la gestación aumenta aún más la hiperlipidemia materna y el colesterol en HDL tiende a disminuir, aunque existen diferencias según el tipo de diabetes. Cuando la diabetes materna no es severa y el páncreas fetal responde adecuadamente, a este aumentado aporte de ácidos grasos desde la madre se le suma la estimulada síntesis de ácidos grasos en el hígado fetal debido a la hiperglicemia y la hiperinsulinemia.

14.4.  Hipoglicemia postnatal del recien nacido de madre diabética (1).

Morbilidad potencial en el lactante de madre diabética.

    La hiperglicemia e hiperinsulinemia que padece el feto de madre diabética hacen que la acumulación de glucógeno en el hígado fetal sea mayor, por tener la forma de la glucógeno sintasa activada por glucosa e insulina.
    Inmediatamente después del parto, el ambiente hormonal del neonato cambia de una situación anabolizante a una de ayuno (bajas concentraciones de insulina y altas de glucagón y catecolaminas), con lo que se produce movilización de las reservas que el feto ha acumulado e instauración de nuevas rutas metabólicas (glucogenolítica, gluconeogénica, metabolismo oxidativo).
    En el recién nacido de madre diabética se produce este cambio, pero la secreción postnatal de glucagón y de catecolaminas se ve disminuída, además los niveles circulantes de insulina siguen estando por encima de los encontrados en recién nacidos controles.
    Esta alteración en el perfil hormonal trae como consecuencia una alteración en las concentraciones circulantes de sustratos energéticos del neonato en la etapa de prelactancia. El neonato experimenta una etapa de hipoglicemia más profunda y prolongada y las concentraciones de ácidos grasos y cuerpos cetónicos son mucho menores.
    La hipoglicemia postnatal del recién nacido de gestante diabética se atribuye a la hiperinsulinemia postnatal que experimentan. La hipoglicemia en estas circunstancias puede ser debida a una mayor utilización de glucosa por los tejidos periféricos, estimulada por altas concentraciones de insulina circulante y/o debida a menores velocidades de producción de glucosa por el hígado, bien sea por glucogenolisis o gluconeogénesis. Las velocidades de producción de glucosa son prácticamente la mitad de las encontradas en hijos de no diabéticas.

14.4.1. Alteración postnatal de la gluconeogenesis en el neonato de gestante diabetica.

Inducción postnatal de fosfoenol piruvato carboxiquinasa.
    La inducción postnatal de la vía gluconeogénica depende de la actividad de la fosfoenol piruvato carboxiquinasa; la inducción de la enzima después del nacimiento es un proceso cAMP dependiente y es necesaria para que proceda la vía por ser una actividad ausente en el hígado fetal.
    La inducción postnatal de esta enzima es significativamente menor en neonatos de gestante diabética; lo cual se atribuye al retraso y menor aumento postnatal en las concentraciones intrahepáticas de cAMP que experimentan en la prelactancia como consecuencia de una menor secreción postnatal de glucagón.

14.4.2. Alteraciones en el estado energético hepático.

    La gluconeogénesis se encuentra regulada también por una serie de factores como son la disponibilidad de sustratos, un suministro de energía y poder reductor adecuado, el transporte mitocondrial de aniones y el estado hormonal.
    Cuando se estudia la evolución postnatal del estado energético del hígado de neonatos de gestante diabética (razones NAD+/NADH citosólica y ATP/ADP), se ve que durante la prelactancia y concretamente a las seis horas de vida, ambas razones son significativamente menores en estos neonatos. Es lógico suponer que la menor capacidad gluconeogénica de estos neonatos a las seis horas de vida se debe a una alteración o pérdida del estado energético del hígado y, por tanto, a una capacidad gluconeogénica limitada por falta en el suministro de energía.

Literatura citada
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2.  LUKE B.. (1983). Nutrición Materna. Salvat editores S.A. Barcelona, España. pg.125 - 140
3.  SIERRA ID.. (1994). Diabetes y embarazo. 2ø edición. Editorial Kimpres Ltda. Santafé‚  de Bogotá, Colombia. Pg.115 - 128
4.  THE EXPERT COMMITTEE ON THE DIAGNOSIS AND CLASSIFICATION OF  DIABETES MELLITUS. (1.997). Report of the expert committee on the diagnosis and  classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care. Jul 20 (7): pp 1183 - 1196
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8.  FESTA A., KRUGLUGER W.. (1.999). Trp64Arg polymorphism of the beta3-adrenergic receptor gene in pregnancy: association with mild gestational diabetes mellitus.  J Clin Endocrinol Metab. May 84 (5): pp 1695 - 1699
9. ADAMS KM., LI H., NELSON RL., OGBURN PL Jr., DANIELENKO DIXON DR. (1.998). Sequelae of unrecognized gestational diabetes. Am J Obstet Gynecol. Jun  178 (6): pp 1321 - 32
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11.  WIJENDRAN V., BENDEL R., COUCH S., PHILIPSON E., THOMSEN K, ZHANG X. (1.999). Maternal plasma phospholipid polyunsaturated fatty acids in pregnancy with and without gestational diabetes mellitus: relations with maternal factors. Am J Clin Nutr. Jul 70 (1): pp 53 - 71