7. Glucogénesis, glucolisis y gluconeogénesis en el feto y en el neonato.
Mónica Alexandra Gutiérrez Ortigoza

7.1. Metabolismo de los carbohidratos en el feto.

    La glucosa, el lactato y los aminoácidos son los principales substratos para el metabolismo y el crecimiento fetal.   La glucosa de la circulación materna se transfiere al feto por difusión facilitada a través de la placenta, la concentración de glucosa en el feto es aproximadamente dos terceras partes de la concentración plasmática de glucosa en la madre.
    Las enzimas gluconeogénicas están presentes en el feto aproximadamente desde la décima semana de gestación. La producción neta de glucosa en el feto ha sido detectada en corderos durante estrés crónico (hipoglicemia materna crónica) y se ha observado en esos casos que la glucosa es producida por gluconeogénesis o glucogenolisis.
    La glucosa utilizada por el feto está disponible para el metabolismo oxidativo fetal y  es una fuente de carbono para almacenar glucógeno y para la síntesis de otros compuestos orgánicos. Bajo condiciones normales, del 60% al 70% de la glucosa utilizada por el feto es oxidada a dióxido de carbono.
    Varios factores regulan el metabolismo de glucosa fetal.  La glucosa umbilical tomada es afectada por el gradiente de concentración de glucosa materna/fetal y puede alterarse cuando el flujo sanguíneo del útero se reduce severamente. La concentración de insulina materna y fetal, no parecen regular el consumo de glucosa placentaria y la transferencia de glucosa placenta-feto. Algunos estudios sugieren que el metabolismo de la glucosa placentaria es controlado por cambios en la concentración de glucosa fetal.
    La insulina está presente en el páncreas del feto humano desde la octava semana de gestación, como la insulina no atraviesa la placenta, el incremento de los niveles de insulina en el último trimestre de gestación puede reflejar un incremento de la liberación pancreática fetal.  Las concentraciones de insulina fetal afectan el metabolismo de la glucosa fetal pero es probablemente  más importante como factor de crecimiento.  El páncreas fetal parece ser menos sensible a los cambios de concentración de glucosa que el páncreas de adulto.  La secreción de insulina se aumenta por la hiperglicemia fetal aguda, este efecto se intensifica sí se incrementa concomitantemente la transferencia de aminoácidos al feto. Un incremento agudo en la concentración de insulina incrementa la utilización de glucosa fetal y la rata de oxidación de glucosa  sin incrementar el consumo total de oxigeno fetal.  Esto implica que la rata de oxidación de otros substratos como aminoácidos se ve reducida haciendo más disponible substratos para el metabolismo no oxidativo. El incremento de la disponibilidad de substratos promueve la formación de tejidos y el crecimiento.
    El glucagón está presente desde el comienzo del segundo trimestre, aunque en un feto normal  y con concentraciones de glucosa materna normales no parece tener una función reguladora significativa. Por ejemplo Devaskar  y colaboradores reportaron que la utilización de glucosa fetal no se altera por cambios agudos en la concentración de glucagón fetal.  La hipoglicemia aguda no induce la secreción de glucagón, aunque el incremento de la concentración de glucagón fetal se mide en respuesta a hipoglicemia fetal crónica después de ayuno materno.  Uno de los mecanismos responsables de la producción de glucosa fetal, son las concentraciones elevadas de glucagón que inducen la síntesis de enzimas gluconeogénicas, respondiendo a la hipoglicemia crónica.
    El glucógeno es principal forma de almacenamiento de carbohidratos en el feto.  La síntesis de glucógeno empieza al comienzo de la novena semana de gestación en el embrión humano, la mayor cantidad de glucógeno se acumula durante último 30% de la gestación, en varias especies se observa este patrón.  Los niveles de glucógeno en pulmón y músculo cardiaco declinan suavemente cuando el feto ser acerca al termino.  La disminución del almacenamiento pulmonar puede reflejar el requerimiento de energía en procesos de desarrollo tales como la síntesis de surfactante. El almacenamiento de glucógeno cardiaco puede servir como fuente de energía durante periodos de estrés, por ejemplo la sobrevivencia después de asfixia puede relacionarse con el contenido de glucógeno cardiaco.
    Los contenidos de glucógeno hepático y muscular alcanzan al final de la gestación de 3 a 5 veces los niveles de un adulto y forman un importante pool de almacenamiento de energía para el feto y para el recién nacido.  La alta relación insulina/glucagón presente en el feto estimula preferencialmente la síntesis de glucógeno y suprime la glucogenolisis por medio de un sistema regulador multienzimático.  La síntesis de glucógeno hepático se controla por los niveles de las formas activas de las enzimas:

    El cortisol y la glucosa también activan la glucógeno sintetasa e inactivan la glucógeno fosforilasa.  Un incremento de los niveles de cortisol fetal y una adecuada concentración de insulina parecen ser necesarias para inducir el incremento de la relación de síntesis de glucógeno durante el último trimestre de la gestación.  La hipoglicemia por sí sola no cambia la cantidad de sintetasa activa presente, altas concentraciones de glucagón o catecolaminas estimulan la fosforilación de las enzimas, resultando en la inactivación de la sintetasa, la activación de la fosforilasa y la subsecuente glucogenolisis.  Así cuando el feto está estresado, por ejemplo, durante la hipoxia o hipoglicemia crónica la glucogenolisis puede ser estimulada y la glucogenesis inhibida.
 
 7.2. Cambios en el metabolismo de carbohidratos después del nacimiento.

    La glucolisis y gluconeogénesis en la etapa perinatal puede abordarse desde parámetros diferentes:

    En el momento del nacimiento, se interrumpe el suministro de glucosa por la placenta y la glucosa sanguínea cae, como respuesta a esto se presentan varios cambios hormonales y metabólicos para mantener la homeostasis de la glucosa.  El glucagón comienza a aumentar, con un pico máximo en las dos primeras horas de vida  y por ende cambia la relación insulina/glucagón.

Alta insulina/glucagón  Aumenta glucagón

Aumenta catecolamina

   Baja insulina/glucagón

Parto

    El aumento de glucagón y catecolaminas altera la relación de las dos formas activas de glucógeno sintetasa y glucógeno fosforilasa, estimulando la glucogenolisis hepática.  El cambio de la relación insulina glucagón induce síntesis y activación de enzimas gluconeogénicas.
CAMBIOS ENZIMÁTICOS                             GLUCOLISIS


ENZIMAS GLUCOLITICAS:  En el hígado hay cuatro enzimas que catalizan la fosforilación de hexosas.

 

    Estudios realizados han demostrado que las enzimas mencionadas presentan cambios significativos durante el periodo neonatal y tienen un papel importante en el control de las vías metabólicas que utilizan hexosas.


Hexocinasa.
    La actividad en el hígado fetal es 500% más elevada que en adultos.  La actividad va disminuyendo durante los últimos cinco días de gestación, llegando a los valores del adulto aproximadamente  a los 21 días después del nacimiento, lo anterior coincide con la aparición de actividad de la glucocinasa.

En el hígado fetal hay dos tipos de hexocinasa:

    En la glucolisis fetal, la hexocinasa juega un papel importante en la regulación ya que ausencia de glucocinasa y fructocinasa controla la acumulación de glucógeno en hígado fetal.


Fructocinasa.
    Esta ausente en hígado fetal de rata, conejo y cobayo, desarrollándose solo después del nacimiento aproximadamente entre los días  7 y 10.

Galactocinasa.
    La actividad de esta enzima se aumenta después del nacimiento.  El hígado neonatal tiene mayor capacidad para utilizar y oxidar galactosa que el hígado fetal y el hígado del adulto.  A sí  mismo el hígado neonatal metaboliza galactosa mas rápidamente que glucosa.  Se han realizado estudios en varios sistemas animales para comprobar la existencia de dos isoenzimas:   Neonatal
                                                      Adulta
    Pero los resultados muestran que no hay variaciones electroforéticas entre las dos.

Glucocinasa.
    No hay actividad de glucocinasa en hígado fetal, su actividad aparece sólo después del nacimiento, mientras los niveles de galactocinasa tienen su pico máximo después del nacimiento, los niveles de glucocinasa  neonatal son bajos y en la etapa del destete alcanzan su pico, coincidiendo con la ingestión de una dieta sólida rica en glúcidos.
    Se ha demostrado que en neonatos alimentados con dietas ricas en carbohidratos se induce rápidamente glucocinasa postnatal.
    Se pensó que la galactosa podría actuar como inhibidor de la expresión de glucocinasa, durante la lactancia, pero estudios realizados en neonatos alimentados con niveles de galactosa tres veces superior a la de la dieta normal no se observo dicho efecto inhibidor.
    La insulina se necesita para la inducción de la enzima. En la lactancia las concentraciones plasmáticas de insulina son bajas y las de glucagón son altas. Cuando se induce la actividad de glucocinasa por glucosa o por dietas ricas en carbohidratos, hay aumento en la concentración de insulina, disminuyendo el cAMP.
    Se ha podido establecer que para inducir la actividad de la glucocinasa se necesita tanto la insulina como la glucosa.  En estudios realizados en hepatocitos neonatales se analizó la regulación hormonal de la activación de la glucocinasa y se logró demostrar que cada uno por separado no inducía la actividad de la enzima.  Para que se active, el efecto de la glucosa debe ser anterior al de la insulina.  Cuando se coloco insulina previa a la glucosa no se logró activar óptimamente la enzima.
    Existen otras enzimas involucradas en el metabolismo de la glucosa, como la fosfofructocinasa y la piruvato cinasa.  Estas dos tiene un patrón de activación muy similar al de la hexocinasa, ya que disminuyen vertiginosamente cinco días antes del nacimiento y durante la lactancia  sus actividades decrecen hasta alcanzar los niveles del adulto en el destete.

Fosfofructocinasa.
La enzima fetal parece ser la misma del adulto. Es fosforilable a través de glucagón.

Piruvato cinasa.
Existen dos isoenzimas en el hígado fetal.

    Otras enzimas de la glucolisis como: fosfoglucosa isomerasa, gliceraldehido deshidrogenasa y triosafosfato isomerasa, aumentan en el momento del nacimiento, disminuyendo en la lactancia.


Lactato deshidrogenasa.
    La actividad es menor en higado fetal que en adulto.  Durante la lactancia la enzima experimenta su mayor actividad, alcanzando niveles normales con el destete del individuo.
    Esta enzima cataliza reversiblemente la conversión de lactato a piruvato y se encuentra distribuida en todos los órganos del cuerpo.  Las isoenzimas de la LDH están compuestas por dos subunidades: H y M.
Cada isoenzima tiene cuatro subunidades en diferentes combinaciones:

    En el adulto la principal  isoenzima en higado es la LDH5, mientras en higado fetal la forma mayoritaria es la LDH4, manteniéndose así hasta el destete, cuando se produce la inversión en la proporción de estas dos isoenzimas.
    El higado fetal sufre cambios en la oxigenación durante la ultima fase de desarrollo fetal, hay una perfecta correlación entre el aumento de LDH4  y mayor disponibilidad de oxigeno, así como entre la disminución de LDH5 y menor disponibilidad de oxigeno.  Lo que demuestra que hay cambios en la proporción relativa de isoenzimas  dentro de un mismo tejido  en función de disponibilidad de oxigeno.  La síntesis de unidades H es dependiente de oxigeno.

CAMBIOS  FLUJO GLUCOLITICO    Los hepatocitos tienen baja capacidad respiratoria y está aumenta gradualmente durante el desarrollo neonatal hasta alcanzar los niveles del adulto.  La baja capacidad respiratoria se debe al bajo numero de mitocondrias por célula hepática y a las menores actividades oxidativas del ciclo de Krebs, cadena transportadora de electrones y fosforilación oxidativa en el feto.   La glucolisis anaerobia disminuye en el hígado a medida que madura el feto y la máxima inhibición se da entre las 8 a 24 primeras horas e vida.  El descenso de la vía anaerobia esta relacionado con la disminución de hexocinasa, fosfofructocinasa y piruvato cinasa: Este hecho también esta asociado con la aparición de la actividad de glucosa 6 fosfatasa en el hígado después del nacimiento y con el desarrollo del metabolismo oxidativo en mitocondria.
    La fructosa 2-6 difosfato estimula la fosfructocinasa-1 (PFK-1) e inhibe la fructosa difosfatasa (FDAasa). Las concentraciones de fructosa–6 difosfato en el feto y en el neonato son menores a las del adulto.  Durante la etapa fetal son mayores que durante la lactancia.
    En el período fetal, el flujo glucolítico esta aumentado, las concentraciones de fructosa 2-6 difosfato son bajas y la actividad de fosfofructocinasa-2 (FPK-2)  está aumentada en relación con el adulto.  La explicación a este contradictorio resultado es que durante la vida fetal, al final de la gestación, hay anoxia parcial en el hígado fetal y estimula el flujo glucolítico donde la fructosa 2-6 difosfato no juega un papel importante en la vía glucolítica.
    El flujo glucolítico en hepáticos de rata de 20 días de vida intrauterina, no se afecta por el cambio de anaerobiosis a aerobiosis.  Este es independiente de oxigeno, aunque sí se observa un cambio en la relación ATP/AMP, aumentado el primero y disminuyendo el segundo.  La disminución de la relación en anaerobiosis podría ser el resultado del aumento de la actividad de fosfofructocinasa y se da aumento del flujo glucolítico.   Pero no se observa cambios en el flujo glucolítico,  lo que descarta la posibilidad de que la fosfofructocinasa y la piruvato cinasa regulen la glucolisis fetal.

7.3. Interrelaciones madre-feto.

    La principal forma de obtención de energía de los tejidos fetales es la glucolisis.   El resultado del aumento de glucolisis es la una alta producción de lactato  El 90% tiene como producto final el lactato y sólo el 10% da origen a acetil-CoA.  El aumento de la disponibilidad de lactato como sustrato gluconeogénico se acompaña por aumento en la capacidad gluconeogénica de la rata gestante, la cual es casi el doble de la encontrada en ratas vírgenes.  El último día de la gestación la actividad de fosfoenolpiruvato carboxilasa, de fructosadifosfatasa y LDH son mayores que las encontradas en ratas vírgenes.
    Durante el último periodo de gestación se produce el ciclo de cori entre la masa fetal y el higado de la gestante.  La aparición del ciclo está mediada por:


7.4. Homeostasis de la glucosa.

    Las dos reservas energéticas acumuladas por los fetos son el glucógeno y los triglicéridos.
    El glucógeno se acumula en el higado y en músculo.  El glucógeno hepático suministra glucosa a los tejidos neonatales, por que tiene glucosa 6 fosfatasa.  El músculo no tiene esa enzima y únicamente a porta lactato para su utilización.
    Las reservas de triglicéridos varían dependiendo de las especies, los recién nacidos tiene poca reserva de grasa.

El cambio de vida intrauterina a extrauterina se divide en dos etapas:

Prelactancia: Desde la interrupción del aporte de nutrientes por la placenta hasta la lactancia.  Duran aproximadamente las seis primeras horas de vida y la fuente fundamental de energía son los precursores no lipídicos.  La etapa de Prelactancia se puede dividir en otras dos etapas:

Lactancia: Lactancia del neonato hasta el destete, prevalece la alimentación grasa.    Al cesar el suministro de sustratos por la circulación materna, la glucosa circulante del neonato cae y se produce una hipoglicemia postnatal.
    La inducción de glucogenolisis hepática y gluconeogénesis no se instaura inmendiatamente despues del nacimiento.  La inducción del proceso glucogenolítico en higado se retasa de una a dos horas, el proceso  gluconeogénico se encuentra limitado por ausencia de la fosfoenolpiruvato carboxicinasa, comienza a desarrollarse, pero no contribuye a la producción de glucosa hasta la tercera hora de vida.
    En las dos primeras horas de vida las concentraciones plasmáticas de lactato presentan un dramático descenso, por estar siendo metabolizado.  Durante las primeras horas de vida el destino metabólico del lactato es la oxidación por el ciclo de Krebs y no la vía gluconeogénica.
    El lactato se oxida por el cerebro fetal y neonatal, debido a la hipoglicemia. La homeostasis del recién nacido esta dada por:     Despues de transcurridas las dos primeras horas de vida, se restablece la glicemia normal en el recién nacido, gracias a la inducción de glucogenolisis hepática.

CAMBIOS     GLUCONEOGENESIS NEONATAL

7.5. Cambios enzimaticos y hormonales.

    La alta capacidad gluconeogénica del higado neonatal se debe en las actividades de las enzimas importantes de esta vía durante el desarrollo neonatal de la rata.  La piruvato carboxilasa, la fosfoenolpiruvato carboxicinasa, la fructosa bifosfatasa y la glucosa 6 fosfatasa son superiores o similares a las del adulto en ayuno.
    La acción hormonal juega un papel decisivo en la inducción de estas hormonas despues del parto.  La administración de insulina al nacimiento inhibe el desarrollo de glucosa 6 fosfatasa y la fosfoenolpiruvato carboxicinasa.  Cuando se administra glucagón dentro del útero aumenta la actividad de estas dos enzimas.
    La actividad de la fosfoenolpiruvato carboxicinasa despues del parto se debe a la inducción de la síntesis de la enzima.  El mRNA que codifica para esta enzima aparece por primera vez en el higado neonatal.
    Las hormonas que estas implicadas en la inducción postnatal de fosfoenolpiruvato carboxicinasa en el nacimiento son: glucagón, epinefrina, glucocorticoides e insulina.  Despues del nacimiento  se presenta  aumento de las concentraciones plasmáticas de catecolaminas y glucagón y hay disminución de  insulina, lo anterior induce la síntesis de fosfoenolpiruvato carboxicinasa.

7.6. Sustratos gluconeogenicos.

Estudios realizados con lactato radioactivo mostraban que la incorporación de lactato a glucosa es superior en los primeros días de vida a la del adulto.
    El lactato es el principal sustrato gluconeogénico durante el primer día de vida.  La fuente de lactato para la gluconeogénesis es el glucógeno extrahepático.  La gluconeogénesis neonatal a partir de lactato es superior que la de los adultos.  La gluconeogénesis a partir de aminoácidos no se aumenta, ya que el metabolismo de los aminoácidos se dirige preferencialmente hacia la síntesis de proteínas.
    En personas adultas la alanina es el aminoácido gluconeogénico, por su conversión en piruvato abriendo la vía gluconeogénica, este  aminoácido es el mayoritario en el pool libre de aminoácidos de la leche.
    Otro sustrato gluconeogénico es el glicerol, su utilización gluconeogénica se da gracias a la glicerol cinasa que esta presente durante la lactancia.  La ingestión de glicerol aumenta la concentración plasmática de glucosa en neonatos.  Las concentraciones plásticas de glicerol en la etapa neonatal están por encima del valor adulto y las actividades de las enzimas gluconeogénicas en higado y riñón están también aumentadas en ese periodo, por ello el glicerol es un potente sustrato gluconeogénico.

7.7. Desordenes en el metabolismo de carbohidratos.

    La mayoría de los desordenes neonatales del metabolismo de los carbohidratos son el resultado del daño en la homeostasis de la glucosa.  La homeostasis normal depende de un balance entre la glucosa hepática y la utilización de glucosa periférica.

Hay circunstancias en las que se aumenta la utilización de glucosa periférica:


HIPOGLICEMIA
    La hipoglicemia neonatal se define como concentraciones de glucosa sanguínea en las primeras 72 horas de vida por debajo de 35 mg/dl en niños a termino y menor de 25mg/dl en niños prematuros.
    Los neonatos prematuros durante la etapa de prelactancia presentan hipoglicemias severas y prolongadas, por lo que esto constituye un factor de morbilidad perinatal que esta asociado a disfunciones neurológicas.  Los recién nacidos prematuros son neonatos de alto riesgo y se debe corregir terapéuticamente la hipoglicemia postnatal.
    Las causas de hipoglicemia postnatal en prematuros son:

    La menor capacidad gluconeogénica en prematuros se debe a menor actividad postnatal de fosfoenolpiruvato carboxicinasa.
    La mayoría de los infantes son asintomáticos.  Cuando hay signos de hipoglicemia estos no son muy específicos y son extremadamente variables.  Los hallazgos generalmente encontrados son: llanto anormal, hipotermia, convulsiones, hipotonia, irritabilidad, letárgia.  Las alteraciones cardio-respiratorias incluyen: cianosis, taquipnea, apnea.
    La administración de glucagón en el momento del nacimiento evita que se de la hipoglicemia en recién nacidos prematuros.  En neonatos prematuros la normoglicemia conseguida mediante glucagón, se logra por gran estimulación del proceso gluconeogénico, como resultado de una mayor inducción de la fosfoenolpiruvato carboxicinasa.  El tratamiento con glucagón evita el riesgo de producir una hiperglicemia al tratar la hipoglicemia neonatal con infusión de glucosa.  Para prevenir la hipoglicemia no se debe hacer terapia con corticosteroides porque se produce un aumento en el catabolismo proteico.


HIPERGLICEMIA
    El criterio para diagnosticar hiperglicemia neonatal es la presencia de concentraciones de glucosa sanguínea por encima de 125 mg/dl.  Es usualmente asintomática y se diagnostica por concentraciones elevadas de glucosa en sangre y presencia de glucosuria.  Varios factores pueden contribuir al desarrollo de intolerancia a la glucosa en los infantes, como bajos niveles de glucocinasa, elevación de catecolaminas y glucocorticoides por enfermedad pulmonar o infección.  La mayoría de los desordenes del metabolismo de los carbohidratos con altos niveles de glucosa son resultado de errores innatos del metabolismo entre los cuales están: intolerancia a la fructosa y galactosemia entre otros.

REFERENCIAS
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Hay, WW., 1991.  Neonatal Nutrition and Metabolism.  Mosby Year Book. St. Louis, USA.  Chapter 4. Pg  93-109.
Herrera, E., 1988.  Bioquímica Perinatal (Aspectos Básicos  y Patológicos). Madrid, España.  Capitulo 11. Pg 227-251.
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