INTRODUCCIÓN.

En endodoncia, el dolor es un aspecto importante en el manejo integral de los pacientes. Es así como producto de la investigación encontramos gran variedad de analgésicos en el mercado. En los últimos años la administración de algunos de ellos ha generado controversia, debido a los efectos colaterales que han presentado. Por ésto, se escogieron algunos medicamentos, como son el acetaminofén, los inhibidores de la COX-2, el ketorolac y el nimesulide, para ofrecer un conjunto de recomendaciones prácticas que impulsen el uso racional y seguro de éstos. Los comentarios que en él se expresan constituyen una referencia global, sin tener en cuenta las referencias que se establecen en las autorizaciones de comercialización de algunos de ellos; sobre todo, a nivel de indicaciones, efectos adversos y contraindicaciones de uso.

EL DOLOR

El manejo del dolor es una parte fundamental en la endodoncia, por esto es importante entender sus mecanismos y las estrategias de manejo, incluyendo los analgésicos. (1)

Su transmisión es llevada a cabo por el Sistema Nervioso. Su unidad estructural y funcional es la neurona. Éstas tienen núcleo y cuerpo celular (localizados en el sistema nervioso central y en los ganglios periféricos), además de prolongaciones que emanan de su cuerpo (dendritas y axones) y que le permiten cumplir su función. (3) Las dendritas llevan los impulsos hacia el cuerpo de la neurona y el axón los lleva fuera del cuerpo celular. Las neuronas pueden ser mielínicas o amielínicas, dependiendo de la presencia de una vaina de mielina que las cubre (cápsula de Schwann) y que acelera la transmisión del impulso nervioso(2)

El sistema nervioso regula todas las actividades del cuerpo, entre ellas, la recepción de estímulos dolorosos. (2) Funcionalmente, percibe las sensaciones del medio externo y regula nuestro funcionamiento visceral. El encargado de la primera función es el sistema nervioso somático y de la segunda función es el sistema nervioso vegetativo o autónomo, que se divide en simpático y parasimpático (funcionan antagónicamente). (2) A nivel pulpar, éste modula el flujo sanguíneo, ya que controla la contractibilidad de las paredes de los vasos. (5)


La diversidad de funciones requiere de diferentes tipos de neuronas para su cumplimiento, éstas son: las somáticas motoras o somáticas eferentes, las cuales se encargan de la inervación de la estructura esquelética estriada; las somáticas sensitivas o somáticas aferentes generales, perciben las sensaciones de los receptores cutáneos (exterocepción) y de los músculos y articulaciones (propiocepción); las viscerales motoras o eferentes generales, están encargadas de la inervación motora de las vísceras, y las viscerales aferentes generales que perciben la sensibilidad visceral.(2)

Sin embargo, hay terminaciones nerviosas especializadas que responden a estímulos potencialmente nocivos. Éstas se denominan nociceptores aferentes primarios, constituidos por fibras A delta mielínicas y fibras C amielínicas. Éstas se diferencian en su diámetro, velocidad de conducción y función (4). En los dientes hay entre 3 y 8 veces más fibras C, en comparación con las fibras A. (1)

El diámetro de las fibras mielínicas oscila entre una y cuatro micras, la velocidad de conducción es de 13.4 m/seg, requieren un bajo umbral de estimulación, trasmiten impulsos agudos y penetrantes (dolor agudo y punzante), están ubicadas en la región de la unión de la pulpa y la dentina (5) y se denominan fibras A alfa, beta, gama o delta, pero las más relacionadas con la transmisión del dolor dental son las delta (6). Responden primariamente a estímulos mecánicos nocivos, aunque pueden responder a estímulos químicos o térmicos y median la sensación inicial de dolor agudo. (7)

Las fibras somatosensitivas amielínicos o fibras C, responden a varios tipos de estímulos, incluyendo químicos, térmicos y mecánicos.(7) Poseen una baja velocidad de conducción y un alto umbral de estimulación, se encuentran distribuidas por toda la pulpa y se activan por aplicación de calor, bradiquinina e histamina. El dolor transmitido por estas fibras es lento y sordo, pobremente localizado y duradero (5),(6), es denominado dolor secundario y ocurre después de un dolor agudo. (7)


El dolor es usualmente causado por estímulos físicos o por la liberación de mediadores inflamatorios que estimulan los receptores localizados sobre las terminaciones nociceptivas de las fibras nerviosas aferentes. Las fibras nerviosas transmiten información debido a la liberación de aminoácidos como el glutamato o los neuropéptidos. Hay varios tipos de neuropéptidos a nivel del sistema nervioso central y del sistema nervioso periférico y se han detectado por inmunohistoquímica y radioinmunoensayo. Hay neuropéptidos somatosensoriales, simpáticos y parasimpáticos. (8)

Entre los neuropéptidos somatosensoriales tenemos la sustancia P, el CGRP y la NKA. La sustancia P es sintetizada en las neuronas aferentes primarias de pequeño diámetro. En los vasos sanguíneos genera vasodilatación y extravasación del plasma y en los macrófagos y monocitos estimula la producción del factor de necrosis tumoral alfa. (9)


El CGRP (péptido relacionado con el gen de la calcitonina) es otro de los péptidos encontrados en tejido pulpar. Éste activa la adenil ciclasa en diferentes células (por ejemplo las células endoteliales) e incrementa la formación de AMP cíclico. Induce vasodilatación, contribuye a la hiperalgesia, participa en la cicatrización de heridas (posee efectos directos sobre proliferación y actividad celular de fibroblastos) y fomenta la deposición de dentina reparativa. (9)

La NKA, es un neuropéptido de la misma familia que la sustancia P y al igual que ésta tiene acción vasodilatadora. (9)

El Neuropéptido Y es de carácter simpático ( NPY). Está relacionado a los vasos sanguíneos, es vasocostrictor y tiene una acción complementaria con la noradrenalina en el control simpático del flujo sanguíneo a nivel pulpar (8).

El péptido intestinal vasoactivo (VIP), es de naturaleza parasimpática. Induce vasodilatación en pequeñas dosis e inhibe el tono vasocostrictor simpático. (8)

La activación de los nervios pulpares por estímulos eléctricos, térmicos, mecánicos o químicos, da como resultado una sensación dolorosa. Las fibras C, son las responsables de la codificación del dolor inflamatorio pulpar y periapical. Cuando éste es generado, se transmite a través de las fibras nerviosas aferentes, cuyo núcleo está en el ganglio semilunar del trigémino. De allí, el axón de la neurona va hasta el sistema nerviosos central (núcleo espinal del quinto par craneal o núcleo caudal), siendo éstas denominadas neuronas de primer orden. Además de recibir los impulsos nerviosos, el núcleo caudal procesa las sensaciones dolorosas, aumentándolas (Hiperalgesia), disminuyéndolas (analgesia) o mal interpretándolas (dolor referido). (1) (4)

En el núcleo caudal los axones de las neuronas de primer orden hacen sinapsis con las neuronas de segundo orden, que conforman vías especializadas, como los tractos espinotalámicos y reticulotalámicos y llegan a las a las regiones medial y lateral del tálamo donde se encuentra el núcleo ventral lateral que contiene las neuronas de tercer orden, las cuales terminan en el giro postcentral de la corteza cerebral. (4)

El organismo posee un sistema de analgesia endógeno, conformado por péptidos opioides endógenos, entre los cuales encontramos las encefalinas, las dimorfinas y los péptidos relacionados con las _ endorfinas. Adicionalmente, podemos encontrar los canabinoides, que inhiben la transmisión del dolor a través de las fibras C. (1)


Durante la inflamación de los tejidos pulpares y periapicales, puede ocurrir la hiperalgesia. Ésta se caracteriza por dolor espontáneo, disminución del umbral del dolor e incremento de las respuestas dolorosas. Es causada por mecanismos centrales y periféricos. Muchos de los mediadores inflamatorios encontrados en el tejido pulpar y perirradicular inflamado activan o sensibilizan los nociceptores y evocan dolor. (1)

Mediador	Efecto sobre nociceptores
Potasio	Activa
Protones	Activa
Seroronina	Activa
Bradiquinina	Activa
Histamina	Activa
Factor de necrosis tumoral alfa	Activa
Prostaglandinas	Sensibiliza
Leucotrienos	Sensibiliza
Sustancia P	Sensibiliza
Interleuquina 1	Sensibiliza

El dolor se transmite cuando se despolariza la membrana de la neurona. La acción de los analgésicos está basada en parte, en la capacidad de estas drogas en reducir la activación o sensibilización de los nociceptores al reducir los mediadores de la inflamación presentes en la zona (ej: prostaglandinas) (1)

Dentro de los analgésicos tenemos los no opioides y los opioides. Entre los no opioides tenemos los AINES, el acetaminofén y los COX-2 selectivos y preferenciales. Los opioides se usan frecuentemente en odontología combinados con acetaminofén, aspirina e ibuprofeno. Los receptores opiodes inhiben la transmisión de las señales del núcleo del trigémino a la corteza cerebral. Debido a sus efectos secundarios y a la adicción que pueden generar, estos tienen usos restringidos. Sin embargo, la codeína es considerada el opioide de elección para combinarlo con medicamentos de uso oral. (1) Cuando se combinan analgésicos, se busca aprovechar los diferentes sitios y modos de acción y las características de su comportamiento, para potenciar el efecto analgésico y minimizar el dolor, así como minimizar las dosis de éstos.(10)

Estrategias para el manejo del dolor (10)

* Premedicación antes de realizar un procedimiento: el objetivo de esto es bloquear el desarrollo de la hiperalgesia por reducción de la estimulación sobre los nociceptores periféricos. Esta conducta no ha demostrado tener efectos benéficos significativos en todos los estudios que se han realizado. (10)
* Uso de anestésicos locales (10)
* Uso de analgésicos postratamiento para minimizar el dolor postoperativo. Estos pueden ser opioides, no opioides o la combinación de ellos. (10)

ACETAMINOFEN

GENERALIDADES

El acetaminofén (paracetamol, 4-hidroxiacetinanilida, N-acetil-p-aminofenol) es un analgésico no opioide (10), usado ampliamente a nivel mundial para dolor de leve a moderado. Es antipirético y no tiene efecto antinflamatorio (12) Sus orígenes se remontan a la acetanilida, introducida por Cahn y Hepp en 1886 y descontinuada por su toxicidad. Debido a sus buenas propiedades analgésicas, se realizaron varios intentos para introducir nuevos compuestos menos tóxicos que éste, hasta que se obtuvo la fenacetina o acetofenetidina, usada ampliamente hasta que se descubrió que intervenía en nefropatías por abuso de analgésicos. En 1893 se empezó a usar el acetaminofén, pero obtuvo mayor popularidad cuando se descubrió que era el metabolito activo principal de la fenacetina (11)

MECANISMO DE ACCIÓN

El acetaminofén inhibe la síntesis del óxido nítrico, bloquea la hiperalgesia inducida por la sustancia P, e inhibe débilmente la producción de prostaglandinas periféricas.(14)

Su acción analgésica se relaciona en mayor proporción con el SNC, en especial con los receptores kappa. (14)

METABOLISMO

Después de su ingesta, el acetaminofén es metabolizado a nivel gastrointestinal. La concentración plasmática máxima se obtiene entre los 30 y 60 minutos (13) y la vida media es de dos a tres horas, por eso requiere de constantes dosis. El régimen recomendado es de 500-1000mg cada 4-6 horas para dolor leve o moderado respectivamente. (14).

Cuando se administra en dosis de 500mg la concentración plasmática es de 7mcg/ml y en dosis de 1000mg es de 15 mcg/ml. Sin embargo para ambas concentraciones la curva decae con la misma pendiente a las cuatro horas, motivo por el cual independientemente de la dosis, su frecuencia de administración debe ser cada cuatro horas.(14)

Se distribuye de manera relativamente uniforme en casi todos los líquidos corporales. Después de dosis terapéuticas, es posible identificar entre el 90 y el 100% del fármaco en la orina, en forma de metabolitos producto de procesos de conjugación que se llevan a cabo en el hígado, unidos a la cisteína y en menor grado hidroxilados y desacetilados. (12)

Es metabolizado por glucoronidación y sulfación. Estos conjugados, tienen como objetivo aumentar la polaridad de los mismos, para así volverlos solubles en agua y eliminarlos del hígado y la sangre por vía urinaria y vía biliar. Entre el 30 y el 55% del acetaminofén administrado es excretado por la orina como PAR-SULP (conjugado sulfato de paracetamol) y PAR-GLUC (conjugado glucoronida de paracetamol) respectivamente, en menos proporción como PAR-SG (conjugado glutation de paracetamol) más los productos derivados de éste (por hidrólisis) y PAR-Cys (conjugado cisteína de paracetamol) y PAR-NAC (ácido mercaptúrico de paracetamol) (a cerca del 4% de la dosis). Otras rutas metabólicas son la oxidación por el sistema enzimático del citocromo microsomal P-450 (menos del 5%) y la hidroxilación del paracetamol. Otras enzimas importantes en la bioactivación del paracetamol son las peroxidasas (mieloperoxidasa, cloroperoxidasa y lactoperoxidasa) y la prostaglandina H sintasa. (12)

Las enzimas del citocromo P450 son las más importantes en las vías metabólicas del acetaminofén. Hay varias clases de éstas con diferentes concentraciones por especies y sexo. En humanos se encuentran: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C11, CYP2E1, CYP2D6, CYP3A4 y CYP2C8-2C9 (exhiben solamente una acción insignificante). El CYP3A4 es probablemente la más importante P450 en la bioactivación del paracetamol a dosis terapéuticas, mientras que la CYP 2E1 y la CYP1A2 son importantes en casos de intoxicación, siendo esta última la más eficiente catalizdadora del acetaminofén. Estas enzimas oxidan el paracetamol y lo convierten en N-acetyl-p-benzoquinona-imina o NAPQI, que es el principal metabolito reactivo de este medicamento. (12)

En condiciones normales, el glutation o GSH actúa como cofactor de los procesos de conjugación del paracetamol, y en su presencia, el NAPQI puede ser reducido nuevamente a paracetamol o unirse covalentemente a éste, eliminándose en la orina como metabolitos secundarios. En las sobredosis, o cuando el P450 microsomal está incrementado, el GSH (glutation) hepático es liberado masivamente y no puede compensar la producción de NAPQI. (12)

La acción terapéutica del acetaminofén, se basa en la inhibición de la formación de prostaglandinas, teniendo un efecto antipirético y analgésico. Esta actividad se debe a su capacidad para agotar los radicales libres tirosil presentes en las prostaglandinas. (12)

TOXICIDAD

La cantidad de acetaminofén (una sola dosis) que es requerido para que se produzca injuria a nivel hepático, depende de varios factores, entre los que encontramos, antecedentes de consumo de alcohol, estado nutricional, uso de otros medicamentos y la condición sistémica en el momento de la sobredosis. La dosis terapéutica es de 10-15 mg/Kg de peso, la dosis tóxica es de 250 mg/Kg aproximadamente. Cuando se ingieren en una solo toma dosis superiores a los 7.5 g se produce toxicidad y superiores a 13 g son consideradas letales (14)

Cuando se presentan concentraciones de 350 mcg/ml de acetaminofén a las 4 horas o 45 mcg/ml a las 15 horas después de haber ingerido el fármaco se observa lesión hepática profunda. Si la concentración es de 120 mcg/ml o 30 mcg/ml a las 4 y 12 horas respectivamente el daño hepático es mínimo. (12) Con dosis de 1000 mg la concentración plasmática máxima obtenida es de 15 mcg/ml, lo que le da al acetaminofén a dosis terapéuticas un amplio margen de seguridad.

La sobredosis de paracetamol generalmente ocasiona necrosis hepática centrilobular severa. La localización de la lesión en esta zona específica se debe a la alta concentración de enzimas P450 existentes allí, ya que éstos se encargan de la bioactivación de paracetamol en NAPQI y la toxicidad de esta droga, es mediada principalmente por este metabolito. (12)

HEPATOTOXICIDAD

Los dos principales riesgos para la hepatotoxicidad por sobredosis de acetaminofén son la dosis ingerida y el intervalo de tiempo entre ésta y la administración del antídoto. Los niños parecen ser más resistentes a la hepatoxicidad por acetaminofén, debido posiblemente a que sus procesos de glucoronidación y sulfación son más lentos. Se presentan más en mujeres, pero con mayor severidad en hombres, talvez, porque ingieren dosis más grandes y porque presentan una alta prevalencia de alcoholismo.

El alcoholismo crónico es uno de los factores de riesgo para la hepatoxicidad con acetaminofén, ya que puede ocurrir daño hepático severo, aún con dosis terapéuticas cuando este antecedente está presente. La magnitud del incremento del riesgo depende de la cantidad de etanol consumido, la duración de la ingesta de etanol y el lapso de tiempo entre el consumo de acetaminofén y etanol. El alcohol potencia la acción del citocromo P450, especialmente de la enzima CYP2E1 aumentando el metabolismo oxidativo del acetaminofén así como un estado crónico de liberación de glutatión no solo a nivel hepático y disminución del transporte del gluatation en las mitocondrias, haciendo más sensibles las células al daño ocasionado por NAPQI. (13)

En un estudio realizado para evaluar la influencia del etanol en la producción de metabolitos tóxicos a partir del acetaminofén, se encontró que el etanol protege al hígado de la toxicidad, ya que disminuye la producción de NAPQI, pero, después de que se elimina el etanol del cuerpo, la susceptibilidad a la toxicidad puede aumentar. (13)

Otro de los aspectos a tener en cuenta, es la ingesta de medicamentos que potencian el sistema de enzimas del citocromo P450, tales como la isoniacida, el omeprazol y los anticonvulsivantes (fenobarbital, fenoteína y carbamacepina). (12)


Hipótesis para explicar el daño hepático después de las sobredosis con acetaminofén: (12)

• El estrés oxidativo es el desequilibrio entre la producción y protección contra los radicales libres, mediado por radicales libres de oxigeno o por la acción directa de metabolitos reactivos del paracetamol, como el NAPQI que tiene la capacidad de oxidar el GSH (los tioles de la cisteína del GSH) y los grupos SH de las proteínas, conduciendo a la formación de puentes disulfito entre proteínas o entre proteínas y glutation. Este es el mecanismo primario de la hepatotoxicidad. (12)
  
• Peroxidación de los lípidos. El NAPQI es incapaz de iniciar este proceso, por eso requiere de especies de oxígeno reactivo. (12)
  
• Uniones covalentes de el NAPQI (electrofílico) a las proteínas. Este metabolito puede oxidar o unirse covalentemente la lisisna, tirosina o a la cisteína de algunas proteínas produciendo la arilación de las mismas. Después de que esto, ellas pueden entrar al núcleo y unirse a la cromatina. (12)
  
• Uniones covalentes de el NAPQI a los lípidos (16)
  
• Efectos a nivel nuclear. Los estudios no son concluyentes en este aspecto, ya que se ha reportado la presencia y ausencia de daño en los cromosoma de linfocitos de humanos a dosis terapéuticas. (12)
  

Un metabolito intermedio del paracetamol es la p-benzoquinona, que in vitro, reacciona con las proteínas de los microtúbulos, evitando su formación. In vivo, ésto podría interferir con la formación del huso en las células mitóticas, conduciendo a una segregación anormal de cromosomas e inducción de aneuploidismo, considerado uno de los pasos en la transformación neoplásica de las células. (12) También se ha encontrado que el paracetamol interfiere con la reparación de los nucleótidos en los queratinocitos de mamíferos. (17) Otro de los efectos del paracetamol a nivel nuclear es su contribución con la reducción de la síntesis de DNA, por inhibición específica de la ribonucleótido reductasa. (18)

• Apoptosis. En la muerte celular inducida por el paracetamol hay una rápida pérdida de genoma humano (2-24h), fragmentación de DNA (2-24h), condensación nuclear apoptótica (2 a 6 h), seguida por fragmentación y marginación masiva de heterocromatina entre las 6 y las 24 horas y una pérdida casi total de glucógeno en las áreas pericentral. (12)
  
• El paracetamol modula la transducción de la señalización de los factores de crecimiento sérico, inhibiendo fases de división celular e interfiriendo con la regeneración de los tejidos, exacerbando el daño hepático agudo. (19) .
  

Estos procesos se esparcen de célula a célula y a la matriz extracelular, es decir, de los hepatocitos a células no parenquimales y aún a los tejidos extrahepáticos, y son disparados por la liberación desde los hepatocitos, de factores quimiotácticos para las células de Kupffer así como para los monocitos de la sangre, que incrementan la producción de citoquinas y metabolitos de oxígeno reactivo y nitrógeno que aumentan la fagocitosis. Además las células de Kupffer también contribuyen a la injuria tisular por sobredosis de PAR, ya que tienen CYP2E1, que es el citocromo más importante en la bioactivación de PAR(12)

TOXICIDAD RENAL

Las causas de la toxicidad renal no son tan claras como las de la hepatotoxicidad. En ratas y en humanos se ha encontrado que altas dosis de paracetamol conduce a necrosis de la corteza renal. La injuria celular está confinada a los túbulos proximales, además de presentar reducciones significativas en la tasa de filtración glomerular. (12)

En los riñones, a altas dosis de acetaminofén, los microsomas oxidan el paracetamol a un intermedio arilado, a través de los citocromos P450, haciendo similares la toxicidad renal y la hepatoxicidad. Sin embargo, cuando se ha estado expuesto a dosis crónicas, la citotoxicidad puede ser mediada por la prostaglandina endoperoxidasa sintetasa (12)

El acetaminofen se puede administrar en pacientes con falla renal pues el 90% del medicamento es excretado en forma de metabolitos inactivos. (14)

PRESENTACIÓN CLÍNICA DE LA TOXICIDAD POR ACETAMINOFÉN

El curso clínico de la toxicidad por acetaminofén puede ser dividido en cuatro estados (14)

* Primer estado: Ocurre varias horas después de la ingestión del medicamento, se caracteriza por presentar anorexia, náusea y vómito (24 horas). (14)
* Segundo estado: Cesan los síntomas y hay una relativa calma y sensación de bienestar que persiste hasta las 48 horas. Durante este periodo se elevan los niveles de bilirrubina y aminotransferasa y el tiempo de protrombina. Además se puede presentar dolor abdominal en el cuadrante superior derecho. (14)
* Tercer estado: se pueden presentar las manifestaciones de la falla hepática fulminante, que incluyen vómito, hipoglicemia, hemorragia, encefalopatía y coma hepático. Es este estado el daño hepático es severo. Se puede presentar anuria, oliguria y falla renal aguda en el 25-30% de pacientes sin tratar (con significativa sobredosis de acetaminofén) (14)
* Cuarto estado: 5-10 días después de la ingestión. Es el estado de la recuperación. Estudios histológicos demuestran que no hay daño residual o fibrosis hepática en los sobrevivientes. (14)

MODULACION DE LA TOXICIDAD DEL ACETAMINOFEN

Debido a la toxicidad que se ha encontrado con el paracetamol, se han buscado compuestos para modular la toxicidad, entre ellos tenemos la N-acetilcisteína y la metionina. Ambos compuestos son precursores de la GSH, necesaria para compensar la producción de NAPQI. (12)

La administración de la N-acetilcisteína es recomendada en las 10 horas siguientes de la administración del fármaco. Se inicia con una dosis de 140 mg/Kg por vía oral, continuando con dosis de 70 mg/kg cada cuatro horas hasta completar 17 dosis. Entre sus reacciones adversas se encuentra las erupciones cutáneas, náuseas, vómito, diarrea y reacciones anafilactoides. (13) (12)

Otros compuestos para modular la toxicidad son el ebselen y el selenito de sodio. El primero a nivel hepático forma glutationilselenol que reduce el NAPQI y las uniones covalentes de éste a las proteínas. El selenito equilibra los niveles de GSH. Además, el selenio se une a los grupos tioles de la cisteína, dejando cada vez, menos sitios de unión en éstas para el N-acetilcisteína (inhibición competitiva). Adicionalmente los tioselenoles pueden reducir el NAPQI a paracetamol. (12)

El ácido oleanólico disminuye la formación de metabolitos tóxicos del paracetamol vía CYP1A y 2A, e incrementa la detoxificación al aumentar la glucoronidación del paracetamol. El fenetil isotiocianato, el propilenglicol, taxol y la triocetiloleandomicina inhiben o inducen el CYP1A2, CYP2E1 y/o CYP3A, con concomitante disminución o aumento de la hepatotoxicidad. (12)

También se han realizado modificaciones estructurales para disminuir sus efectos, principalmente se ha trabajado sobre los isómeros de éste y varias investigaciones han demostrado que el 3- hidroxiacetinalida presenta menos efectos tóxicos.

ESTUDIOS DE SEGURIDAD Y EFICACIA ANALGESICA

Después de valuar la eficacia del acetaminofén a diferentes concentraciones, se ha encontrado que el alivio del dolor con 1000 mg de paracetamol, es el que ofrece más eficacia en un periodo de 4 horas. (20)

Un estudio comparó la eficacia anlagésica del acetaminofén de liberación sostenida (650 mg) (tableta con una bicapa para modular la liberación del producto activo) y de liberación estándar (500mg), posterior a la cirugía de terceros molares. Este concluyó que los perfiles de seguridad, el inicio del efecto analgésico y los niveles ofrecidos por ambas formulaciones son muy similares; solamente hay un leve, más no significativo efecto de la analgesia con el acetaminofén de liberación sostenida. (21)

Se ha contrapuesto la eficacia analgésica de este medicamento solo o combinado frente a otras alternativas terapéuticas. 120 pacientes fueron sometidos a exodoncias y tratados con 100 mg de diclofenac entérico, 1 g de acetaminofén, 100 mg de diclofenac más 1 g de acetaminofén o 100 mg de diclofenac más 1 g de acetaminofén más 60 mg de codeína. Se evaluaron por un lapso de 8 horas y se encontró que el diclofenac mas acetaminofén con y sin codeína tiene efectos superiores a los del diclofenac, acetaminofén y acetaminofén más codeína. (13)

También se ha comparado el acetaminofén 400 mg/codeína 8 mg/ cafeína 30 mg con la dihidrocodona 30 mg tab, ibuprofeno 400mg tab, y ácido acetilsalicílico 300 mg/codeína 30 mg, en 103 pacientes sometidos a exodoncia de terceros molares impactados bajo anestesia general. Se encontró que la eficacia analgésica del ibuprofeno, el acetaminofén + codeína + cafeína y el ácido acetilsalicílico era similar, mientras que ha dihidrocodona tenía un pobre efecto analgésico para el modelo en que fue evaluado. (22)

Se han reportado combinaciones de acetaminofén más tramadol en tabletas a concentraciones de 325 mg y 37.5 mg respectivamente, en dosis de cada 6 horas, encontrándose que los efectos adversos se presentan en menos del 5%, entre éstos se encuentra somnolencia, náusea, constipación, dolor de cabeza, vómito, diarrea, fatiga, boca seca y dispepsia.(23)

Otro aspecto importante que se ha reportado es el manejo de las sobredosis de acetaminofén. Aunque existen varias alternativas de manejo, la N-acetilcisteína ha sido el químico de elección para ésto, tanto en niños como en adultos presentando muy buenos resultados. (24)

Del acetaminofen podemos concluir que éste presenta buena eficacia analgésica en el manejo del dolor de leve a moderado en dosis de 500mg y 1000mg respectivamente con una amplio margen de seguridad.

KETOROLAC

Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), constituyen actualmente uno de los grupos más prescritos de todo el arsenal farmacoterapéutico. Según se ha estimado por lo menos 30 millones de personas en el mundo consumen diariamente estos medicamentos, de los cuales, el 40% son mayores de 60 años (25)
Por otra parte, tales substancias, cuando se utilizan de forma crónica o continuada particularmente en los pacientes de edad, pueden inducir efectos adversos severos que repercuten negativamente en la calidad de vida de las personas afectadas. Para evitarlos o reducirlos, es necesario que su utilización clínica sea por tanto con la menor dosis y durante el menor tiempo posible. (26)
El ketorolaco, pertenece al grupo de los fármacos analgésicos, antipiréticos y antiinflamatorios no esteroides (AINEs). (27) (28) (29) (30) Éste está constituido por un conjunto de fármacos, químicamente heterogéneos, que se caracterizan por poseer un grado diverso de actividad analgésica, antiinflamatoria y antipirética.(26) Todos ellos presentan una acción bioquímica que durante dos décadas ha monopolizado la explicación de casi todos los efectos farmacológicos terapéuticos y tóxicos: la inhibición de la ciclooxigenasa, un complejo enzimático que transforma el ácido araquidónico en endoperóxidos cíclicos, a partir de los cuales se sintetizan varios eicosanoides: las prostaglandinas, la prostaciclina y los tromboxanos. Sin embargo, se han ido acumulando datos en los últimos años que cuestionan esta explicación globalizadora o unitaria. Y aunque la inhibición de los eicosanoides sigue siendo la explicación coherente de varios efectos terapéuticos y tóxicos, otras acciones de profunda influencia a nivel celular pueden ser las responsables de otras actividades sustanciales de este grupo de fármacos, entre las que destaca su actividad antiinflamatoria. (28)

Dentro de los AINES el ketorolac pertenece al grupo Pírrolacético (28) ( pirrolo-pirrole). Fue aprobado en 1989 por la (Food and Drug Administration). Es el primer y único AINE avaluado como medicamento inyectable en Estados Unidos. (30)(31)

Su efecto analgésico empieza a los 30 minutos (29) (30) (31) (32) (35) y está indicado por máximo 5 días con las dosis adecuadas, pues el aumentar éstas y su tiempo de uso, no incrementa la efectividad analgésica del mismo y pero si aumenta el riesgo de producir efectos adversos (30) (29).

ACCIÓN FARMACOLÓGICA Y MECANISMO DE ACCIÓN

En su descripción clásica, se le asignan tres acciones farmacológicas principales asociadas entre sí: analgésica, antipirética y antiinflamatoria. Las dos primeras están relacionadas con el uso clínico durante cortos períodos de tiempo, y la última, se manifiesta cuando se emplea de forma continua (29). Si bien globalmente este concepto puede seguir aceptándose como válido, actualmente se tiende a considerar disociadas y diferenciadas tales acciones, tanto cualitativa como cuantitativamente. Este cambio conceptual es consecuencia del mejor conocimiento que se tiene de los diversos mecanismos de acción que intervienen en cada una de aquéllas, aunque hay que señalar también, que muchas veces obedece a intereses comerciales y estrategias de mercado de la Industria Farmacéutica, meramente coyunturales, que conviene conocer y considerar adecuadamente. (28)
Este fármaco produce acción analgésica y antiinflamatoria por varios mecanismos, no todos ellos bien conocidos y demostrados. Se acepta que el principal y común a todos ellos, corresponde con la inhibición de la enzima cicloxigenasa, responsable de la síntesis de endoperóxidos cíclicos, y particularmente de prostaglandinas, mediadores mayoritarios de la respuesta inflamatoria que se genera en toda agresión tisular. Se ha sugerido también, la posibilidad de que pueda bloquear la síntesis de leucotrienos, por acción sobre la lipoxigenasa, lo que podría representar un beneficio farmacológico al incrementar tanto su eficacia terapéutica, como su seguridad o tolerancia. (28)

Biosíntesis de Endoperóxidos.

ACCIONES FARMACOLÓGICAS TERAPEÚTICAS

ACCIÓN ANALGÉSICA

Su actividad analgésica es de intensidad moderada.(31) (32) (33) Aunque guarda relación con la dosis, es de advertir que la pendiente de esta relación es pequeña. Esto tiene dos consecuencias: a) el máximo de eficacia analgésica se consigue con sólo el doble de una dosis habitual, y b) el efecto analgésico máximo alcanzable es claramente inferior al que se consigue con dosis óptimas de un analgésico opiáceo (1).

Es un analgésico efectivo en el manejo del dolor agudo. Además es usado particularmente en el postoperatorio. (27)(29)(30) Se requiere estudios adicionales para evaluar el papel que pudiera jugar en el manejo del dolor crónico. Se ha publicado poco de su acción antipirética, pero estudios experimentales le asignan una potencia superior a la de la aspirina. No hay mucha experiencia en su uso pediátrico.(26)

Su acción analgésica tiene lugar preferentemente a nivel periférico, en las terminaciones nerviosas sobre las cuales actúan diversos mediadores celulares generados a causa de la acción lesiva. A esta acción analgésica contribuye la actividad antiprostaglandínica de éste, dado el papel que desempeñan la PGE2 y la PGI2 al sensibilizar la terminación nerviosa a la acción irritativa de la serotonina, bradicinina, etc. Además, en el efecto analgésico interviene también, al menos en parte, una acción a nivel central.(28)

ACCIÓN ANTIINFLAMATORIA

La actividad antiinflamatoria depende de su acción anticiclooxigenasa y amortiguadora de respuestas celulares que se generan como consecuencia de la acción de diversas señales a nivel de la membrana celular. Se considera un medicamento con pobre acción antiinflamatoria. (28)

ACCIÓN ANTITÉRMICA

Reduce la temperatura corporal cuando está previamente aumentada por acción de pirógenos( fiebre); pero, salvo en condiciones muy especiales, no producen hipotermia. La respuesta se manifiesta en forma de vasodilatación y sudoración, mecanismos que favorecen la disipación del calor. (27)

ACCIONES FARMACOLÓGICAS PERJUDICIALES

Como consecuencia de su acción fundamental inhibidora de la ciclooxigenasa-1, y por las acciones que pueden producirse directamente sobre otros sistemas, el ketorolac ha despertado una constante preocupación por su actividad iatrogénica.(28) A ello contribuye en gran parte el carácter de su propia utilización, ya que por los efectos que consigue es un fármaco utilizado muy frecuentemente, a menudo de forma prolongada, y con tendencia a la auto prescripción. Las principales acciones perjudiciales son:


ACCIÓN GASTROINTESTINAL

Incidencia y mecanismos.

El ketorolac induce un número elevado de alteraciones y lesiones a nivel gastrointestinal. Son frecuentes los efectos menores: pirosis, dispepsias, gastritis, dolor gástrico, diarrea, estreñimiento. Pero lo más preocupante es su capacidad para lesionar la mucosa gastrointestinal (preferentemente la gástrica y duodenal), provocando erosiones y úlceras que pueden ocasionar complicaciones tales como hemorragia (oculta o manifiesta) y perforación. Se ha estimado que el riesgo de desarrollar complicaciones graves es tres veces mayor en las personas que lo utilizan que en los que no lo utilizan. Este riesgo aumenta cuando la edad supera los 60 años, cuando hay antecedentes de problemas gastrointestinales, o cuando se están utilizando corticoides. Curiosamente el riesgo aparece mayor en los tres primeros meses de tratamiento. La frecuencia con que aparece la úlcera gastroduodenal oscila entre el 9 y el 22% (9), según las diferentes estadísticas, siendo más frecuentes las gástricas que las duodenales.(27)(28)(35)

No hay relación estricta entre su actividad ulcerógena y su potencia para inhibir la síntesis de prostaglandinas ( PGE2, PGI2) , las cuales aumentan la vasodilatación de la mucosa gástrica e incrementan la producción del moco protector ( 34). Sin embargo, la inhibición de éstas desempeña un papel importante en la actividad ulcerogénica.

Debido a que el ketorolac es un ácido débil, éste pasa con facilidad la membrana plasmática de las células de la mucosa gástrica, generando la ionización parcial del pH intracelular dejando atrapado el ketorolac en el interior de las mismas. Desde allí ejerce su acción tóxica sobre la membrana, alterando la permeabilidad de la misma, provocando pérdida celular de sodio y potasio y retrodifusión de iones hidrógeno al espacio intracelular, que es lo que en definitiva lesiona la célula.(28)(34). Además, modifica la secreción mucosa de la pared gástrica alterando la naturaleza y consistencia del moco, reduce la secreción de bicarbonato y modificando la microcirculación de la pared (27). Se ha documentado la producción de anticuerpos contra las prostaglandinas gástricas con el uso crónico del ketorolac (34)


ACCIÓN RENAL

El ketorolac tiene dos tipos de acción renal: la aguda y la crónica. La primera, es relacionable con la acción inhibidora de la síntesis de prostaglandinas; la segunda en cambio, muestra una patogenia más compleja y aún no clarificada (28).

Toxicidad aguda: En situaciones patológicas en las que esté comprometida la perfusión renal, el riñón incrementa la producción de prostaglandinas (hipotensión, insuficiencia cardiaca congestiva, etc.). En estas situaciones el ketorolac reduce en mayor o menor grado la velocidad de filtración glomerular y el flujo renal, pudiendo provocar según los casos diversas nefropatías de carácter agudo. Las prostaglandinas influyen sobre la capacidad que el riñón tiene de regular el balance de agua por varios mecanismos: antagonizando la acción de la hormona antidiurética, inhibiendo el transporte activo de cloro en la rama ascendente del asa de Henle, y regulando el flujo renal. La alteración de estos procesos por inhibición de la síntesis de prostaglandinas repercute en una menor capacidad del riñón para diluir la orina produciéndose una retención de agua que no guarda proporción con la retención de sodio. Como siempre, el peligro será mayor cuando el riñón necesite más de la síntesis de prostaglandinas para regular sus funciones. Las prostaglandinas también son capaces de inhibir la reabsorción de sodio a nivel del tubo colector cortical; de ahí que su inhibición pueda también provocar retención de sodio, así como reducir la eficacia de los diuréticos. En ocasiones se ha observado también que el ketorolac puede provocar hiperpotasemia, superior a la que se podría esperar de la reducción de la velocidad de filtración glomerular. Ésto puede explicarse por la reducción de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona, actividad que depende en parte de la presencia de prostaglandina (28). Como consecuencia de todos estos efectos, el ketorolac puede provocar edemas, insuficiencia cardiaca, hipertensión; reducir la actividad diurética de la furosemida y la eficacia clínica de algunos antihipertensivos (27)(28).

Toxicidad crónica. El consumo prolongado y constante puede producir una nefropatía intersticial crónica que termina con necrosis papilar e insuficiencia renal. El primer dato analítico suele ser una reducción en la capacidad de concentrar y acidificar la orina. El cuadro puede pasar desapercibido durante mucho tiempo y originar síntomas cuando ya la enfermedad se encuentra muy avanzada. El diagnóstico etiológico es importante, porque sólo mejora la enfermedad suspendiendo su ingesta; por el contrario, si su administración se mantiene, su evolución es progresiva hacia la insuficiencia renal terminal o hacia la formación de un carcinoma uroepitelial (28). La asociación de éste con otro medicamento puede potenciar dicho efecto. El ketorolac no es un narcótico y por lo tanto no se ha demostrado su acción adictiva ni de dependencia física. (28)

PROPIEDADES

El ketorolac es absorbido con rapidez luego de su administración oral e I.M., con un pico de concentración plasmática entre 1 y 2 horas (26) (29). La vida media de eliminación en jóvenes varía entre 4 a 6 horas, su analgesia se puede mantener entre 6 a 8 horas.(33) y en ancianos, entre 5 y 8 1/2 horas; más del 99% del ketorolac se une a las proteínas plasmáticas. (28) Su concentración plasmática máxima dista de las concentraciones donde se observan los efectos tóxicos, lo que le confiere un buen margen de seguridad (29), contrario a lo que se pensaba de su gran potecial tóxigénico en periodos de uso corto y controlado (27).
Se puede administrar, además, por vía intravenosa o tópica. El 60% de la droga se elimina sin cambios a través de la orina y el resto se conjuga con ácido glucurónico en el hígado. En general, si se administra cada 6 horas, la meseta de concentración plasmática se alcanza a las 24 horas, por lo que puede requerirse una dosis de carga (doble de la de mantenimiento) para acortar el período en que se alcanza un importante efecto analgésico. (29)

La principal vía de eliminación del ketorolac y sus metabolitos (para-hidroxilados y conjugados)(29) es la orina (92%), excretándose el resto (6%) por heces (29). En pacientes con creatininemias entre 1.9 mg y 5 mg, la depuración del ketorolac se reduce a la mitad de la normal, aproximadamente. La disminución de la albúmina sérica (cirrosis hepática) podría alterar también su depuración; sin embargo, no se ha observado correlación entre concentraciones plasmáticas de albúmina y depuración de ketorolac en pacientes con cirrosis hepática. No atraviesa la barrera hematoencefálica (28).

En estudios controlados se ha observado un efecto similar al de la morfina (12mg IM) en la resolución del dolor postoperatorio en pacientes intervenidos en cirugía ortopédica o abdominal (31), sin efectos en receptores opiodes (33). En cirugía oral su efecto es mayor al compararlo con la meperidina (10 mg de ketorolac son similares a 100mg de meperidina en el control del dolor dental y sus efectos adversos son menores al compararlo con este medicamento.), la aspirina, acetaminofen, acetaminofen con codeína y acetaminofen con hidrocodona (32) (35).

En el control del dolor por periodontitis aguda, al comparar el ketorolac con el acetaminofen más codeína, se obtiene un efecto analgésico mayor después de la administración del primero (32). Al compararlo con un placebo (cloruro de sodio 0.9%) reduce efectivamente el dolor severo de origen odontogénico 40min después de su administración (29). En estudios controlados se ha inyectado periapicalmente sin observar efectos adversos de toxicidad tisular en el sitio de la inyección (30). La infiltración intraoral en el sitio inflamado puede evitar la absorción gástrica y el efecto de primer paso hepático, minimizando su unión con proteínas plasmáticas y aumentando su biodisponibilidad y su difusión en el sitio de la inflamación (31).

Al comparar la inyección en maxilar superior con el inferior, se obtiene mejor resultado en el inferior debido a que la contribución de eucosanoides asociados a dolor periapical es mayor en la mandíbula, debido a las diferencias que se presentan en el aporte sanguíneo; además, es posible que el hueso denso de la mandíbula permita aumentar la presión del tejido durante la inflamación, conduciendo al incremento de la actividad de los nociceptores sensibilizados por las prostaglandinas (31).

Al comparar el ketorolac con la dexametasona en inyección intraconducto y con el ibuprofeno por vía oral en el control del dolor por exacerbaciones endodónticas, el ketorolac produce una reducción significativa del dolor en una periodo de 12 horas comparable con el efecto de la dexametasona. Es difícil determinar cual es su concentración en el periápice, pero podría ser un buen sustituto de los corticoides en e estos casos. Adicionalmente es efectivo en el manejo del dolor crónico por cáncer aunque en éstos casos se pueden evidenciar los efectos adversos de éste medicamento por su uso prolongado (29) (33) (35).

Se ha evaluado también como medicamento preoperatorio antes de procesos quirúrgicos como la cirugía periodontal encontrándose una disminución significativa del dolor posquirúrgico debido probablemente a su efecto directo en la síntesis de prostaglandinas (33) (35).

FENÓMENOS DE HIPERSENSIBILIDAD

Aunque no de manera frecuente, el ketorolac puede provocar reacciones de carácter alérgico y pseudoalérgico. En el primer caso se trata de reacciones en las que existe un mecanismo inmunológico; sin embargo, son más frecuentes las reacciones pseudoalérgicas, cuya expresión clínica es idéntica a las alérgicas pero en las que no intervienen mecanismos inmunológicos. Su patogenia implica posiblemente mecanismos relacionados con la inhibición de la ciclooxigenasa, si bien interviene siempre un factor personal aún no identificado. Los síntomas que pueden aparecer cubren una amplia gama: erupciones maculopapulares, urticaria, angioedema, rinitis, asma bronquial, diarrea y shock anafiláctico (28).

REACCIONES HEMATOLÓGICAS

Son infrecuentes y su incidencia es baja. La mayoría de las reacciones hematológicas se deben a fenómenos en los que intervienen mecanismos inmunitarios (agranulocitosis, anemia aplásica, trombocitopenia y anemia hemolítica) (27).

CONTRAINDICACIONES

Dentro de las contraindicaciones importantes se encuentran asma, hipovolemia de cualquier causa, deshidratación, antecedentes de úlcera péptica o de trastornos de la coagulación. Hipersensibilidad al ketorolaco u otro AINE, o personas en quienes el ácido acetilsalicílico u otros inhibidores de la síntesis de prostaglandinas inducen reacciones alérgicas (en estos pacientes se han informado reacciones del tipo anafilácticas severas) y en pacientes con síndrome parcial o completo de pólipos nasales, angioedema o broncoespasmo (28).

PRECAUCIONES

Hipersensibilidad al ketorolac, insuficiencia hepática grave, insuficiencia renal con creatininemia > 5 mg%, úlcera gastroduodenal en evolución o antecedentes de úlcera o hemorragia digestiva, pacientes con hemorragia cerebrovascular sospechada o confirmada, diátesis hemorrágica o anomalías de la hemostasia, pacientes con hipovolemia o deshidratación aguda, síndrome de pólipo nasal parcial o completo, angioedema, reacción broncospásmica a la aspirina u otro antiinflamatorio no esteroide(29). En el embarazo y lactancia no se recomienda administrar este fármaco pues pasa a la leche materna en pequeñas cantidades. No se ha establecido la seguridad y eficacia de uso en niños, por lo que no se recomienda su administración en menores de 16 años.(27)(28)

El administrar ketorolaco simultáneamente con otros AINES, no es recomendable ya que compiten por su ligando proteico y quedan concentraciones plasmáticas altas aumentando la posibilidad de efectos indeseables. El ketorolaco ha demostrado en varios estudios controlados ser muy útil en combinación con opiáceos, ésto permite, por la potenciación que se produce, utilizar menos dosis logrando disminuirse los efectos indeseables de ambos grupos medicamentosos.(28)

ADVERTENCIAS

Se recomienda su uso a corto plazo, ya que en los pacientes tratados crónicamente (más de 3 meses), el riesgo de úlcera gastroduodenal y de hemorragias aumenta, habiéndose constatado más accidentes gastrointestinales fatales en este grupo. Debe ser usado con precaución en insuficiencia hepática, renal o en pacientes con antecedentes de enfermedades hepáticas o renales. Al igual que con otros AINES, su administración prolongada puede provocar necrosis renal papilar. En el hombre se ha observado, luego del uso crónico por vía oral, hematuria y proteinuria. Otro tipo de toxicidad renal se ha observado en situaciones en las que ocurre una reducción del volumen sanguíneo o del flujo sanguíneo renal, en las que las prostaglandinas renales desempeñan un papel fundamental en el mantenimiento de la perfusión renal. Su administración disminuye la formación de prostaglandinas renales y puede precipitar una insuficiencia renal aguda. Las modificaciones de las enzimas hepáticas (aumento de GOAT y GPT) pueden ser transitorias o no, por lo que en estos casos los pacientes deben ser monitoreados con frecuencia. El ketorolac inhibe la agregación plaquetaria y puede prolongar el tiempo de sangría, pero la incidencia de hemorragias post-operatorias es muy baja (0,4% contra 0,2% -control) (27) (31) (33) (34) (35). No se recomienda su uso en mayores de 65 años y tampoco en analgesia obstétrica, ya que por su efecto inhibidor de la síntesis de prostaglandinas puede disminuir las concentraciones uterinas y modificar la circulación fetal (28).

INTERACCIONES

Su administración concomitante con ácido acetilsalicílico u otros AINES no se recomienda por el potencial tóxico aditivo a nivel gástrico, además, aumenta los niveles sanguíneos de litio cuando se administran en forma conjunta. Con la administración de ketorolac + paracetamol se puede aumentar el riesgo de efectos adversos renales. (28) Debido a la inhibición de la agregación plaquetaria que produce el Ketorolac y por el potencial efecto de ulceración gastrointestinal, su administración puede ser riesgosa para los pacientes que están recibiendo una terapia anticoagulante trombolítica (27).

POSOLOGIA

Vía: I.M. La dosis diaria deberá individualizarse según la intensidad del dolor; se acepta como dosis máxima 90 mg/día. Se debe aplicar en un área muscular larga con adecuada irrigación para facilitar su absorción y para disminuir el dolor post inyección. No se han observado efectos adversos ni irritaciones en el sitio de inyección, esto ha sido evaluado por medio de los niveles séricos de fosfatidin creatinasa y el índice de daño muscular local. (6)(4) .Vía parenteral: dosis inicial 10 mg. Dosis subsiguientes: 10 mg. a 30 mg. cada 8 horas con 2 días de duración máxima del tratamiento. Los tratamientos prolongados han sido asociados con efectos adversos, en algunos casos graves (28). Se ha evaluado también su eficacia después de ser inyectado en la submucosa oral en pacientes con dolor odontogénico severo, mostrando un efecto analgésico importante (30). Su concentración en el sitio acción de la inyección es desconocido (31).

INHIBICIÓN ESPECÍFICA DE COX2 EN EL MANEJO DEL DOLOR

Antecedentes

En 1859 en Alemania (36), fue sintetizado por primera vez el ácido salicílico y solo fue comercializada hasta 1899 por la casa farmacéutica Bayer en el mismo país (37). Desde entonces han aparecido numerosos medicamentos que comparten las propiedades terapéuticas y efectos secundarios del medicamento y por ende han sido agrupados bajo la denominación de antiinflamatorios no esteroideos (AINES), para diferenciarlos de los glucocorticoides, la otra familia de fármacos con propiedades antiinflamatorias reconocidas (36) (37).

Sin embargo, durante muchos años, el mecanismo de acción de tales sustancias era desconocido, a pesar de que la similitud de sus efectos dejaba entrever que todos actuaban por una misma vía. El descubrimiento de las prostaglandinas en los años sesenta y la posterior identificación del bloqueo de la producción de las mismas al inhibir la enzima responsable de su síntesis, dieron la pauta para aclarar el mecanismo de acción de esta familia terapéutica. (36)(41)

En forma paralela a los beneficios observados, desde 1938 ya era evidente que la aspirina era una sustancia lesiva para la mucosa gástrica. Los descubrimientos posteriores de nuevos medicamentos confirmaron que lo mismo ocurría con los demás miembros del grupo (38). Un paso gigante hacia la comprensión de las acciones tanto benéficas como lesivas de los antiinflamatorios fue el reconocimiento de la participación de ciclooxigenasa en ambos tipos de evento y la manera como ésta aumentaba su producción ante estímulos inflamatorios determinando el incremento en la producción de prostaglandinas. Hasta el momento de dicho descubrimiento, se pensaba que tal aumento era debido a una mayor producción de sustrato (ácido araquidónico). (36)

PASOS EN LA SÍNTESIS DE PROSTAGLANDINAS

Desde el punto de vista químico, las prostaglandinas son derivados del ácido araquidónico, un compuesto abundante en las membranas celulares. En condiciones normales, éste está unido a los triglicéridos, pero puede ser separado de éstos bajo la acción de la enzima fosfolipasa A2. Una vez libre, el ácido araquidónico sufre una serie de transformaciones químicas bajo la acción de la enzima ciclooxigenasa, dando origen a las prostaglandinas PGG2 y PGH2, precursoras de los demás componentes de la familia de los prostanoides. (36) (42) (44)

En reacciones subsiguientes y bajo la acción de sintetasas específicas, son generadas el resto de prostaglandinas. Tales moléculas tienen una estructura química característica, conformada por un ácido graso de 20 carbonos, que contiene un anillo cíclico (ciclopentano o ciclohexano), un doble enlace entre el carbono 13 y 14, y un grupo hidroxilo en el carbono 15. La nomenclatura internacional reconoce cuatro variedades principales, a saber: D, E, F, I, lo mismo que dos tromboxanos: A y B. La diferencia entre cada uno de los prostanoides está dada por la localización de los grupos de oxígeno en el anillo cíclico (12) (44). De igual manera el subíndice 2, traduce el número de enlaces en las cadenas de carbonos. De este modo, son configurados los cinco prostanoides más importantes del ser humano: PGD2, PGE2, PGF2, PGI2 (conocida como prostaciclina) y tromboxano A2 (TXA2). Cada uno de los anteriores tiene propiedades diferentes, e interviene en la regularización de numerosas funciones biológicas, así como en la génesis de los fenómenos inflamatorios. (36) (41) (44)

En la mucosa gástrica, las prostaglandinas protegen a las células epiteliales por medio de varios mecanismos, que incluyen vasodilatación local (lo cual permite barrer los hidrogeniones que penetran en la mucosa), disminución en la producción de ácido clorhídrico y aumento en la secreción de moco.(44) En el riñón, mantiene el flujo sanguíneo óptimo y estimulan la producción de renina en los estados de hiponatremia. Los prostanoides (en particular, PGI2), liberados por el endotelio, también ejercen efectos vasodilatadores y antitrombóticos. Por su parte, TXA2, generado por las plaquetas, interviene en los procesos hemostáticos. Las dos prostaglandinas más importantes en los mecanismos inflamatorios son la PGE2, y PGI2, las cuales producen vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular. Tales efectos, desde el punto de vista clínico, se reflejan como calor, rubor y edema. (36)(44)

-Esquema que ilustra la síntesis de las prostaglandinas a partir de los fosfolípidos de la membrana y el ácido araquidónico, con la participación de las ciclooxigenasas COX1 y COX2.
Tomada de GUT.Intervención específica sobre la ciclooxigenasa tipo II: un paso adelante en el manejo del dolor. Nature medicine, Agosto. Bulletin on the rheumatic diseases. Octubre 1999.pg 11-16.

Gracias a los avances en biología molecular efectuados en las dos últimas décadas, se logró descubrir dos variedades en la enzima ciclooxigenasa: COX-1 y COX-2 (Needleman 1991 (12) ). Mientras ambas isoformas de la COX usan el mismo sustrato, el ácido araquidónico, y forman los mismos productos por igual reacción catalítica, difieren de manera marcada en sus funciones fisiológicas. (44)

Mientras que la actividad de la COX-1 está restringida al ácido araquidónico, la COX-2 es capaz de metabolizar un rango amplio de sustratos, incluyendo varios ácidos grasos. La COX-1 ( prostaglandina H1 sintetasa) es la forma constitutiva responsable de la producción de prostaglandinas comprometidas en las señales de célula a célula y en las funciones celulares de mantenimiento, tales como la regulación de la homeostasis vascular y la coordinación de las acciones de las hormonas circulantes. Se encuentra en el retículo endoplásmico de todas las células (36) (40) (41), es expresada en diferentes órganos del cuerpo incluyendo la mucosa digestiva, el sistema cardiovascular, en células hematológicas, y en el riñón (en los túbulos colectores y en la asa de Henle) (38). Cumple funciones fisiológicas de enorme importancia como intercambio de agua y solutos a nivel renal, protección gástrica ( incrementando la producción de moco y bicarbonato, control de la hemostasia ( aumentando la producción del tromboxano A2 el cual media la agregación plaquetaria) (36) y reactividad vascular, entre otros (35).

La COX-2 (prostaglandina H2 sintetasa) es inducida en células activadas por la exposición a mediadores de la inflamación tales como citoquinas y endotoxinas, y es responsable de la producción de prostanoides que median la inflamación, el dolor y la fiebre. (39) Una vez inducida, ésta es encontrada en el retículo endoplasmático y la membrana nuclear de macrófagos, leucocitos, fibroblastos y en el endotelio (36) La COX-2 se expresa también en la vasculatura renal, en la médula densa cortical, en las células intersticiales medulares, y está relacionada con la producción de renina (35). La COX-2 se expresa constitutivamente en el cerebro y posiblemente participa en actividades centrales como la conectividad de las neuronas, el aprendizaje y la memoria; también se expresa en los riñones, donde participa en el mantenimiento del flujo sanguíneo y el equilibrio sodio/agua; en las células de los islotes pancreáticos e interviene en la ovulación y en la implantación del óvulo, así como en la cicatrización de las úlceras de la mucosa y en la tolerancia intestinal a algunos antígenos alimentarios; recientemente se han añadido evidencias en que se relaciona con el cáncer de colon . (38) (41) (44)

Mientras que la expresión de la COX-1 puede aumentar 2 y 3 veces por encima de su valor basal durante la estimulación, la de la COX-2 puede aumentar de 20 a 80 veces cuando es inducida por productos bacterianos como las endotoxinas, las citoquinas ( IL-1 y TNF_. La inducción de la COX-2 se caracteriza por la producción súbita de una gran cantidad de prostaglandinas en un período relativamente corto de tiempo.(12)

La inducción de COX-2 tarda en iniciarse 1 hora, alcanza su pico a las 3 horas. Su inducción es suprimida por los anti-inflamatorios esteroides, y por aquellas citoquinas que inhiben la inflamación (38)(44). Las isoformas COX-1 y COX-2 derivan de genes diferentes, los que en el ser humano se localizan en el cromosoma 9 y 1, respectivamente. El orden de las porciones intron/exon es idéntico, excepto que los exones 1 y 2 de la COX-1 se condensan en un exón simple en la COX-2. (38)

Luego de la lesión o inflamación de los tejidos periféricos, las prostaglandinas sintetizadas por los COX-2 sensibilizan los receptores periféricos por medio de la activación de los nociceptores localizados en la terminaciones nerviosas periféricas; aumentando la respuesta frente al dolor que incluye: hiperalgesia( respuesta aumentada al estímulo doloroso) y alodinia.( dolor en respuesta a un estímulo que normalmente es inocuo). Esto contribuye a elevar la sensibilidad en el sitio donde los tejidos han sido dañados, hiperalgesia primaria, a través de la proteinkinasa A que media la fosforilación de los canales sódicos en las terminales nociceptivas. Durante mucho tiempo se ha pensado que los efectos analgésicos de los AINEs son mediados primariamente a través de la inhibición de las prostaglandinas en la periferia. Evidencias recientes sugieren que acciones en el SNC pueden también contribuir a su actividad analgésica. Aunque los niveles de COX-2 en el SNC son normalmente bajos, la regulación de la enzima es estimulada en la médula espinal por la inflamación periférica, conduciendo a la producción de prostaglandina E2 (PGE2). La PGE2 puede facilitar la transmisión nociceptiva a través de la alteración de la excitabilidad neuronal del asta dorsal. (38)

Los AINEs inhiben ambas enzimas COX-1 y COX-2 con mayor selectividad para la COX-1. Sin embargo no todos los AINEs tienen el mismo efecto sobre ellas. Algunos son mejores analgésicos, o antiinflamatorios. Hay una gran diferencia respecto a la inhibición relativa de éstas enzimas por los diferentes AINEs. La IC50 ( concentración requerida para producir inhibición del 50% de la actividad del la COX) puede ser calculada tanto para la COX1 como para COX 2. COX2/COX1 ( proporción) indica la inhibición relativa de ésta enzima. Una alta proporción indica que el medicamento es un inhibidor relativo de la COX-2. Las razones de las diferentes especificidades de las COX todavía no está clara, se piensa que la COX-2 nuclear es mas susceptible a los medicamentos que puede cruzar la membrana plasmática y el retículo endoplasmático eficientemente. (37)(38)

Mediante técnicas complejas de cristalografía, se logró identificar la estructura tridimensional de ambas isoenzimas. Esto dió inicio a una nueva etapa en analgesia con la esperanza de poder bloquear en forma selectiva las acciones indeseables de las prostaglandinas, manteniendo los efectos benéficos de las mismas. (38)

Los primeros resultados fueron obtenidos con compuestos altamente selectivos para las COX-2, es decir que a pesar de inhibir ambas isoenzimas, la proporción de bloqueo es mayor para esta variedad de ciclooxigenasa. (38)

Prototipos de esta clase de medicamentos son meloxicam y nabumetona con afinidades mayores hacia COX-2 en proporciones de hasta 77 a 1 y 16 a 1, respectivamente. Se han aprobado por ahora en el curso del último año, dos medicamentos con afinidad específica por la isoenzima COX-2, es decir con ausencia total de efectos sobre COX-1.(38)(36)

PRINCIPIOS MOLECULARES DE LA INHIBICIÓN ESPECÍFICA

Las ciclooxigenasas están en íntima relación con la membrana celular, y durante los procesos inflamatorios capturan el ácido araquidónico procedente de los lípidos de la membrana, (42) para transformarlos en prostaglandinas. (43)

Las dos variedades tienen una estructura alargada y acanalada, similar a un tubo, y son susceptibles de ser inhibidas por los AINES, mediante un mecanismo que involucra la penetración del agente en su luz, para fijarse a un residuo de arginina en la posición 120. Sin embargo, en la posición 523, la constitución de aminoácidos es diferente entre ambas enzimas. Así, en el caso de la COX-2, está ocupado por valina, la cual, por su pequeño tamaño, permite la formación de un pequeño bolsillo lateral. Por el contrario, en COX-1, la isoleucina 523, de mayor tamaño, oculta y hace inaccesible dicha hendidura para los fármacos que sobre ella actúan. Por eso se desarrollaron agentes con una constitución tridimensional tal, que les permitiera fijarse en el bolsillo lateral abierto por la molécula de valina de COX-2. Como consecuencia pudo lograrse que los inhibidores específicos demuestren una selectividad 800 veces mayor para COX-2, con respecto a COX-1. (36) (42) (43) Los AINEs COX-1 bloquean este canal a la mitad de su recorrido. Este bloqueo ocurre por el hidrógeno ligado a la arginina polar en posición 120 . Sin embargo, es el aminoácido vecino, en posición 523, el que resulta crítico para la selectividad. En los COX-1 es el aminoácido isoleucina el que está en posición 523, mientras que en los COX-2 es la valina (más pequeña por poseer simplemente un grupo metilo).(38)

En la práctica, estos efectos son responsables de los trabajos experimentales que demuestran que tales fármacos no afectan la producción de prostaglandinas protectoras en la mucosa gástrica. Así mismo, en estudios clínicos, la eficacia como analgésico es igual a la obtenida con AINES, con una incidencia menor de efectos colaterales digestivos. (36)

Tomada de GUT. Intervención específica sobre la ciclooxigenasa tipo II: un paso adelante en el manejo del dolor. Nature medicine, Agosto. Bulletin on the rheumatic diseases. Octubre 1999.pg 11-16.

FISIOPATOLOGÍA DE LA TRANSMISIÓN DEL DOLOR

La inhibición de la ciclooxigenasa redunda en un efecto analgésico importante. Los estímulos sensoriales son transmitidos en primera instancia por neuronas sensitivas cuyo cuerpo celular está localizado en el ganglio de la raíz dorsal o en el ganglio del trigémino. En el caso del dolor, existe un subgrupo especializado de células encargado de conducir tal estímulo, denominado nociceptor aferente primario. Dichos elementos nerviosos poseen características únicas, que les permiten cumplir su función a cabalidad. Desde el punto de vista estructural, son neuronas unipolares, con un axón único que se bifurca en una rama periférica, la cual termina en los tejidos somáticos (piel, músculos, articulaciones) o viscerales y otra central que establece sinapsis con neuronas en la médula espinal (o del tallo cerebral en el caso del nervio trigémino). (36)

Los axones periféricos emiten numerosas prolongaciones en los diferentes órganos, conocidas como terminaciones nerviosas libres. Cada una de ellas funciona como un transductor en miniatura, que experimenta fenómenos de despolarización de membrana en respuesta a determinados estímulos. El potencial de acción generado, es conducido a través del axón hasta la médula espinal. (36)

A diferencia de otras neuronas sensitivas, los nociceptores aferentes primarios tienen un elevado umbral a los estímulos, de tal manera que sólo generan potenciales de acción en respuesta a las agresiones intensas. Los nociceptores aferentes primarios son abundantes en la piel, pero también han sido identificados en el músculo estriado y las articulaciones, siendo responsables de la transmisión del dolor músculo esquelético. De igual manera, están presentes en la pared de muchas vísceras lo cual explica el cuadro sintomático que ocurre en respuesta a la distensión o tracción de órganos abdominales, así como a los estímulos químicos. En el caso específico del corazón, dicho órgano posee terminaciones nerviosas que responde a determinadas moléculas liberadas durante la isquemia.

Ilustración del nociceptor primario con su axón distal en tejido periférico, su cuerpo celular en la raíz del ganglio dorsal y su axón proximal con conexiones al cuerno posterior. Tomada de GUT. Intervención específica sobre la ciclooxigenasa tipo II: un paso adelante en el manejo del dolor. Nature medicine, Agosto. Bulletin on the rheumatic diseases. Octubre 1999 pg. 11-16.

PAPEL DE LAS PROSTAGLANDINAS EN LA SENSIBILIZACIÓN DEL NOCICEPTOR

Cuando los estímulos nociceptivos son aplicados en forma repetida, ocurre un fenómeno conocido como sensibilización, que consiste en una disminución notoria del umbral doloroso, con activación de los receptores periféricos a un grado de estimulación mínima. (36)

Los fenómenos de sensibilización son desencadenados por agentes externos como interleuquina (IL-1), IL-8.interferón gamma o factor de necrosis tumoral alfa, compuestos producidos en cuadros infecciosos o procesos inflamatorios locales. También puede ser desencadenado por sustancias liberadas durante la destrucción tisular, tales como bradicinina, el potasio o las prostaglandinas. Bajo determinadas circunstancias, la liberación de noradrenalina por parte de las células postganglionares del sistema simpático, es capaz de inducir manifestaciones similares. (36)

En respuesta a estímulos nociceptivos, las terminaciones nerviosas liberan sustancia P, un péptido que pertenece a la familia de las neurocininas o taquicininas. Dicha sustancia prolonga la respuesta inflamatoria e induce mayor sensibilización de los nociceptores, pues estimula la liberación de bradicinina en los tejidos y aumenta la permeabilidad vascular. También, promueve la liberación de histamina por parte de los mastocitos y de serotonina por las plaquetas. Por su parte las prostaglandinas (conocidas también como prostanoides), constituyen uno de los principales responsables de los mecanismos de sensibilización y han sido sustancias ampliamente estudiadas en las tres últimas décadas debido a que constituyen el blanco terapéutico de los analgésicos más utilizados en el mundo entero.(36)

Tomada de GUT.Intervención específica sobre la ciclooxigenasa tipo II: un paso adelante en el manejo del dolor. Nature medicine, Agosto. Bulletin on the rheumatic diseases. Octubre 1999.pg 11-16.

Los procesos por medio de los cuales las prostaglandinas ejercen su actividad son en gran parte desconocidos. Sin embargo, investigaciones realizadas en las últimas décadas han permitido identificar tres mecanismos principales. Por una parte, existen en la membrana celular receptores especializados conformados por proteínas, con siete dominios transmembranales, que generan señales intracelulares por medio de proteínas G. Además, actúan como segundos mensajeros, capaces de activar de manera directa el sistema de las tirosinascinasas , sensibilizan los nociceptores periféricos, incrementando la respuesta de los mismos a los estímulos químicos, físicos y térmicos. Tales fenómenos, por supuesto, constituyen el sustrato biológico del dolor e hipersensibilidad locales. Sin embargo, no todas las funciones de las prostaglandinas tienen que ver con la transmisión y génesis del impulso doloroso. (36)

CONTROVERSIAS SOBRE EL BLOQUEO ESPECÍFICO DE COX-2

La eficacia y seguridad de los medicamentos que actúan de manera específica sobre la ciclooxigenasa-2 ya han sido probadas en numerosos ensayos clínicos, algunas publicaciones recientes advierten sobre el riesgo teórico y los potenciales efectos deletéreos de dicha estrategia terapéutica. Uno de los más importantes, el publicado por Newberry, destaca el papel preventivo de COX-2 contra las inflamaciones intestinales mediadas por la constante exposición a antígenos que tiene que soportar el epitelio del tracto digestivo.(36) Por otra parte, investigadores de Hospital Gastroenterológico Universitario de Nottingham, en Inglaterra publicaron resultados de un estudio sobre la producción de las dos variedades de ciclooxigenasa en las células del epitelio gástrico, encontrando que ambas iso enzimas son secretadas por dicho tejido. Aunque la proporción de COX-2 que es producida por el estómago es inferior a su contraparte, una segunda fase del estudio, en el que fue evaluado el efecto de la inhibición de la producción de ambas variedades de ciclooxigenasa, demostró que el bloqueo de la fracción inducible interfiere con los procesos de angiogénesis necesarios para la adecuada cicatrización de los tejidos lesionados en casos de gastritis o úlceras. Los resultados parecen avalar observaciones previas que reportaban una demora en la reparación de lesiones duodenales y gástricas en ratones sometidos a bloqueo selectivo de COX-2. Sin embargo, cabe destacar que estos hallazgos, por el momento, están limitados tan sólo al aspecto teórico y será necesario esperar a que haya transcurrido un lapso mayor desde la salida al mercado de los inhibidores específicos de COX-2 para poder evaluar los efectos con el uso crónico de estos medicamentos.(36)

BENEFICIOS ADICIONALES DEL BLOQUEO DE LA CICLOOXIGENASA 2

Existe la posibilidad de que la inhibición específica sobre COX-2 pueda tener un impacto benéfico sobre otras entidades patológicas diferentes a la inflamación. Así como se ha demostrado la producción de enzimas en la mucosa gástrica, otros tejidos también pueden expresarla y ya comienzan a publicarse estudios que analizan el papel específico del compuesto en la génesis de otras anormalidades. El más estudiado de estos papeles es el que tiene que ver con el daño renal terminal producido por enfermedades crónicas como la hipertensión arterial y la diabetes mellitus en las cuales, a pesar de no haberse precisado el mecanismo por el cual esto sucede, parece existir una clara intervención de esta enzima. Así mismo la relación entre COX y estudios epidemiológicos en los cuales los usuarios frecuentes de AINES han demostrado menor incidencia de la enfermedad, es también materia de investigación pero aún se desconocen los mecanismos por los cuales podría darse dicha asociación.(36)

EVALUACIÓN DE LA SELECTIVIDAD COX-2

El proceso inicial implica, estudios bioquímicos in vitro de inhibición de la COX, los resultados se expresan en la concentración del agente farmacológico que se reduce en 50% de la actividad enzimática COX-1 y COX-2 (CI50), entonces la comparación de la CI50 para COX-1, respecto a la CI50 COX-2, es frecuentemente utilizada para definir la selectividad bioquímica, a pesar de que esta metodología tiene sus limitaciones, dada su precaria estandarización, sigue siendo el primer paso en el proceso(41)(42) (43)
Basado en la definición bioquímica de selectividad, se pasa a la definición biológica y farmacológica, el mejor análisis se establece in vivo en células sanguíneas humanas especialmente en plaquetas para los efectos de inhibición COX-1, en monocitos en inhibición COX-2, si bien tiene la desventaja que no permite establecer difusión a tejidos, estima la inhibición enzimática a una dosis estimada del fármaco, determinando el grado de selectividad con relación a la dosis.(42) (43)

ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS SELECTIVOS DE LA COX-2

COXIB (clase M01AH con los dígitos finales 01 para celecoxib y 02 para rofexoxib, dado el orden de aceptación por las autoridades sanitarias)

Hay vastas diferencias en la selectividad de los AINEs convencionales para las dos isoformas. La aspirina, la indometacina y el ibuprofeno son inhibidores más potentes para la COX-1 que para la COX-2.El diclofenac, el paracetamol, y el naproxeno son inhibidores equipotentes para ambos tipos .La nimesulida y el meloxicam son inhibidores preferenciales de la COX-2. La nueva generación de COX-2 selectivos, los coxibs, tienen muy baja o ninguna actividad contra la COX-1 (38). El primer medicamento estudiado fue el meloxicam, (oxicam) el cual fue introducido en septiembre de 1996. Su habilidad para inhibir COX-2 en comparación con COX-1 es 10 veces mayor, con buen efecto analgésico y antiinflamatorio pero con mayor tolerabilidad gástrica en comparación con el diclofenac, el piroxicam y el naproxeno. (38)(37)

CELECOXIB (CELEBREX)

STICHTENOTH, Dirk. FROLINCH, Jurgen. The second generation of COX-2 inhibitors. Drugs 2003;63(1) pg33-43.

Celecoxib, fue el primer inhibidor específico de la COX-2 aprobado para uso clínico, es aproximadamente siete veces más específico para la COX-2 que para la COX-1. Está disponible sólo para administración oral. Es altamente lipofílico con un volumen de distribución grande (>400 litros). Es metabolizado en el hígado por la encima citocromo CYP 2C9 a metabolitos inactivos. (37) Su biodisponibilidad oral es del 22 al 40%. Su vida media de eliminación es de 11 hs., aproximadamente. Su unión a las proteínas plasmáticas es >97%. (37).

El celecoxib posee una cadena lateral que le impide adaptarse, con fines inhibitorios, a la molécula de COX-1 porque no posee el bolsillo lateral hidrofílico al que se adaptaría el componente molecular lateral. Por el contrario sí se acopla al bolsillo lateral presente sólo en COX-2 y ejerce así su efecto inhibitorio selectivo pero específico; en otras palabras, encuentra una estructura a la que se fija de modo preciso, específico, en contraste con la imposibilidad de que esto ocurra con las moléculas lineales de los AINEs convencionales (37)(38). El celecoxib (celebrex) fue aprobado por la ( Food and Drugs Administration) en diciembre de 1998 para ser usado en pacientes artríticos. Su rango de dosis es de 100mg a 200mg dos veces al día; en dosis bajas para osteoartritis y en dosis altas para el dolor y la artritis reumatoide. (37)(38)

Especificidad COX-2:COX-1	7:1
Vía de suministro	Oral
Lipofilicidad / Hidrofilicidad	Lipofílico
Volumen de Distribución	>400 litros
Metabolización	Hepática
Biodisponibilidad oral	22-40%
Vida Media de Distribución	11 horas
T MAX	3 horas
Unión Pts Plasmáticas	>97% (37)

En Europa y en USA el Celecoxib está aprobado para ser usado en el tratamiento de la osteoartritis y en la artritis reumatoidea. En USA también se ha aprobado para su empleo en el tratamiento de pacientes con poliposis adenomatosa familiar intentando minimizar el riesgo de que ella pueda desarrollar cáncer colorrectal. Se ha demostrado que el suministro de Celecoxib lleva a la reducción significativa del adenoma "burden" en pacientes con adenomatosis poliposa. Los pacientes que tienen reacciones de hipersensibilidad a los AINES y a las sulfonamidas, presentan reacciones también a este medicamento (37) (38) (45).

Celecoxib es un inhibidor de la ciclooxigenasa que posee especificidad para COX-2 (375 veces más) que para COX-1. En modelos animales se ha demostrado su capacidad como antiinflamatorio, analgésico y antipirético, siendo tan eficiente en estas condiciones como los AINES convencionales. Por su parte, hay una diferencia importante y demostrada en el menor daño gastrointestinal. Además, no ejerce influencia adversa sobre la función plaquetaria ni experimental ni clínica en humanos ni influye en forma cualitativa y cuantitativamente importante en la función renal. Se une a las proteínas casi en su totalidad (97.4%) y tiene una amplia distribución tisular y se metaboliza de manera importante por la vía del citocromo P450 2C9 en el hígado, originando funda- mentalmente tres metabolitos (un alcohol primario, el correspondiente ácido carboxílico y su conjugado glucurónido), inactivos tanto para C0X1 como para COX-2. La vida media de celecoxib es en promedio de 11.2 horas (posadministración de 200 mg por vía oral) y la depuración plasmática aparente es de 27.7%. Celecoxib se elimina principalmente a través de metabolismo hepático recuperándose menos del 3% del fármaco, sin cambios, en la orina o en las heces. La constancia en su comportamiento farmacológico permite que no se requieran ajustes en la dosis en las diferentes poblaciones.(38)(45)

En el manejo del dolor dental, tiene un tiempo de efectivización mayor comparado con el ibuprofeno, pero una vez alcanza su efecto analgésico éste perdura por un periodo de 8 a 12 horas. No hay diferencia significativa en los efectos gastrointestinales de estos dos analgésicos, cuando se utilizan en corto tiempo ( tres días, tiempo máximo de pico inflamatorio en un dolor de origen dental). (46)

ROFECOXIB (VIOXX)

STICHTENOTH, Dirk. FROLINCH, Jurgen. The second generation of COX-2 inhibitors. Drugs 2003;63(1) pg33-43.


Rofecoxib, el segundo coxib en ser aprobado para uso clínico, es un inhibidor selectivo de la COX-2 cuyos estudios in vivo han demostrado que hasta en dosis de 1000 mg/día, no posee efectos sobre la COX-1. Tanto en estudios in vivo como in vitro se ha demostrado una selectividad mas alta sobre COX-2 con respecto a la del celecoxib y el meloxicam. Sus dosis terapéuticas corresponden a 12.5, 25 o 50 mg/día.(37)

Al igual que el celecoxib sólo se dispone de la presentación oral. Su Biodisponibilidad oral es de aproximadamente el 90%, y su concentración plasmática máxima se alcanza a las 2-3 horas. El rofecoxib es metabolizado en hígado por reducción citosólica, por medio de la flavoproteína reductasa, una vía independiente de la citocromo P450. La vida media de eliminación es de 10-17 horas. En los pacientes que toman warfarina el rofecoxib puede aumentar en el Porcentaje Normalizado Internacional (INR). Esto puede reflejar un aumento de la concentración plasmática de warfarina, biológicamente menos activa. En muchos pacientes que toman warfarina, un pequeño aumento en el INR en estado de equilibrio es probable que no tenga significación clínica importante; Sin embargo, se debe tener la conducta de monitoreo estándar del INR en los pacientes que están medicados con warfarina y que inician tratamiento con rofecoxib o cambian el mismo, particularmente durante los primeros días .Lo mismo que otros AINEs, el rofecoxib puede reducir la efectividad de la terapéutica antihipertensiva (38). La co administración de rofecoxib con el inductor enzimático de la citocromo P-450, rifampicina, puede producir una disminución del 50% de la concentración plasmática de rofecoxib, por lo que debe considerarse aumentar la dosis inicial en los pacientes que están tomando inductores enzimáticos. En ensayos clínicos controlados el rofecoxib fue más efectivo que el celecoxib, y similar a los AINEs convencionales, para el tratamiento de la osteoartritis y la artritis reumatoidea. (37). Atraviesa la barrera placentaria y la hematoencefálica. (37)(47.

Especificidad COX-2:COX-1	35:1
Vía de suministro	Oral
Concentración Plasmática Máxima	2-3 hs
Metabolización	Hepática
Biodisponibilidad oral	90%
Vida Media de Eliminación	10-17 horas

El rofecoxib (50mg), se ha estudiado en el control del dolor por cirugías orales mostrando analgesia comparable con la obtenida por otros AINES, pero con una duración de 24 horas después de una dosis y sin efectos gastrointestinales.(47) Sus propiedades analgésicas son superiores a las del celecoxib. (200mg). (37) Rofecoxib es el segundo inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) disponible en Canadá, y aprobado para la venta en octubre de 1999. Desde el 25 de octubre de 1999, al 23 de noviembre de 2000, se recibieron en el Programa de Monitoreo de Reacciones Adversas de Canadá (Canadian Adverse Drug Reaction Monitoring Programme -CADRMP) 151 notificaciones espontáneas que describían 417 reacciones adversas asociadas con el uso de rofecoxib. Se informaron cinco muertes asociadas al uso del rofecoxib, donde el fármaco pudo ser causa contribuyente. Las causas de muerte incluidas fueron: desconocidas (2); insuficiencia cardiaca, causa de la muerte desconocida (1); úlcera duodenal hemorrágica (1); e infarto agudo de miocardio y úlcera duodenal perforada(1)(38).

De los 151 informes recibidos, 62 (41,1%) implicaron efectos adversos gastrointestinales presumiblemente por rofecoxib, con 109 reacciones adversas conocidas. Aunque los inhibidores selectivos COX-2 se asocian a una reducción de efectos adversos gastrointestinales (47), éstos medicamentos todavía tienen un riesgo asociado de toxicidad gastrointestinal.(38)(40)(45)

En odontología está indicado su uso en pacientes con alteraciones gastrointestinales, o úlceras gástricas o duodenales. En pacientes con dolor crónico de la ATM. Su principal desventaja es el costo.(37)

VALDECOXIB

STICHTENOTH, Dirk. FROLINCH, Jurgen. The second generation of COX-2 inhibitors. Drugs 2003;63(1) pg33-43.

FARMACODINÁMICA

El valdecoxib (4-5 metil-3 penil4- isoxazolyl benzenesulfonamida) es 30 veces más selectivo para la COX-2. Dosis terapéuticas por encima de 40 mg dos veces al día por una semana no tiene efecto sobre la agregación plaquetaria y el tiempo de sangría. Los niveles séricos de tromboxano B2, que no son dependientes de COX-1 no son reducidos con dosis de 200 mg de éste. Es un potente analgésico y antiinflamatorio. Su efecto antiinflamatorio es comparable con el naproxeno. (41)

FARMACOCINÉTICA

Es rápidamente absorbido después de la ingesta oral, su unión a proteínas plasmáticas es del 98% y su vida media es e 8-11 horas. (41) Es metabolizado primariamente por las enzimas hepáticas citocromo P-450, CYP 2C9 y CYP 3A4. Tanto el parecoxib como el valdecoxib son inhibidos por la CYP 2C9 y por lo tanto, potencialmente, hay probabilidades de que interactúen con otras drogas metabolizadas de manera similar como es el caso del propofol. (38).
Al comparar el valdecoxib(40mg) con acetaminofen/codeína, en pacientes sometidos a cirugía oral, se observan efectos analgésicos muy parecidos pero el tiempo de duración el efecto es mayor para el valdecoxib (24horas) comparado con el acetaminofen/codeina (5horas). La principal desventaja de este medicamento es el costo.(39)

SEGURIDAD

La seguridad gastrointestinal de este medicamento ha sido observada en varios estudios con ayuda de endoscopias de vías digestivas altas y bajas, en pacientes con osteoartritis a los cuales se les administran dosis de 5 a 40 mg. diarios por 12 a 14 semanas. El índice de aparición de estas lesiones es relativamente bajo comparado con otros AINES. Sus efectos adversos sobre la función renal son directamente proporcionales a las dosis y a su cronicidad de uso al igual que el naproxeno y el ibuprofeno. (39)

PARECOXIB

STICHTENOTH, Dirk. FROLINCH, Jurgen. The second generation of COX-2 inhibitors. Drugs 2003;63(1) pg33-43.

Parecoxib ( N-4,5 metil-3-penil-4isoxasosyl-phenil-sulfoni-propanamida)
El parecoxib sódico es una pro-droga, soluble en agua, del valdecoxib un inhibidor potente y selectivo de la COX-2. Recientemente ha sido aprobado para su uso clínico en Europa.(38)(39)

FARMACODINÁMICA

En dosis terapéuticas de 40mg dos veces al día por vía IV por 8 días , no tiene efectos sobre la agregación plaquetaria.(41)

FARMACOCINÉTICA

El parecoxib es el único inhibidor de la COX-2 disponible para ser usado por vía endovenosa e intramuscular. En los humanos el parecoxib es llevado rápida y completamente a valdecoxib por hidrólisis amídica. Luego de la inyección venosa a las 0,5 horas alcanza la máxima concentración plasmática; mientras que si se suministra por vía intramuscular aquella se logra en 1,5 horas. El valdecoxib, el metabolito activo del parecoxib, es 28.000 veces más selectivo COX-2 que COX-1 en los ensayos en humanos usando enzimas recombinante. (38)(39)(40)(41)

Especificidad COX-2:COX-1	28,5:1
Vía de suministro	EV - IM
Concentración Plasmática Máxima	0,5 hs (EV) 1,5 hs (IM)
Metabolización	Hepática a Valdecoxib (metabolito activo) (41)

En dolor postcirugía, y en dolor dental, 40 mg parecoxib son comparables con 60 mg de ketorolac, pero con menos efectos colaterales. 40 mg de parecoxib ha sido superior a 4 mg de morfina. (41)

SEGURIDAD

En dosis terapéuticas altas ( 40mg) durante 7 días produce menos erosiones gastro duodenales y úlceras comparado con el ketorolac.

ETORICOXIB

STICHTENOTH, Dirk. FROLINCH, Jurgen. The second generation of COX-2 inhibitors. Drugs 2003;63(1) pg33-43.

FARMACODINÁMICA

Etiricoxib ( 5-cloro-2-(6-metilpiridin-3-yL-3(4 metil-sulfonipenil)piridina)

letoricoxib es un coxib de segunda generación, potente y de acción rápida que se encuentra actualmente bajo ensayos clínicos. Es el más altamente COX-2 selectivo de todos los coxibs. (38)
En los ensayos con sangre entera la razón de la selectividad de la COX-2 fue de 106, haciendo que el etoricoxib sea aproximadamente 3 veces más selectivo que el rofecoxib y el valdecoxib, y 15 veces más selectivo que el celecoxib. (38)

FARMACOCINÉTICA

Es rápidamente absorbido después de su ingesta oral con biodisponibilidad del 80% y Tmáx. de 1 a 1.5 horas. Su metabolismo es exclusivamente hepático con metabolitos inactivos excretados en las heces o en la orina. Dentro de las isoenzimas involucradas en su metabolismo están : CYP·A4, y en menor grado CYP2C9, CYP2D6 y CYP!A2 y posiblemente CYP2C19. (41)

Se usa en pacientes con osteo artritis, artritis reumatoide y procesos degenerativas con muy buen éxito clínico y con menores efectos colaterales comparados con el diclofenac y el naproxeno. (41)

LUMIRACOXIB

El desarrollo de lumiracoxib ( COX-189) está en fase de experimentación y sólo ha sido publicado en forma abstracta. (41)

FARMACODINAMIA

Lumiracoxib es 700 veces as selectivo para COX-2 comparado con celecoxib y rofecoxib. (41)

Después de su ingesta es rápidamente absorbido con un T máximo de 2-3 horas, su vida media es corta de 3-6 horas (41). En fase II de experimentación se observó que una dosis de 400mg de lumiracoxib son comparables con 400mg de ibuprofen con menores efectos colaterales, aunque se ha observado en 1% efectos sobre la función renal. (41)

LA INHIBICIÓN COMPLETA DE LA COX-2 EN LOS HUMANOS PODRÍA IMPLICAR RIESGOS AÚN DESCONOCIDOS

Mediante estudios recientes se ha demostrado que la COX-2 se encuentra expresada constitutivamente en las neuronas y en las células epiteliales gástricas, y que podría ser importante en la transmisión neural de la protección gástrica. La COX-2 del endotelio vascular también podría ser importante para la vasoconstricción. En estudios recientes se ha sugerido que la COX-2 podría tener un rol crucial en la protección contra el daño de la mucosa gástrica. Las prostaglandinas desempeñan un papel importante en la cicatrización de las úlceras estomacales y el RNAm que codifica la síntesis de la COX-2 es intensamente inducido en la mucosa gástrica vecina a una úlcera. Las prostaglandinas desempeñan un rol fisiológico importante en los riñones manteniendo la perfusión renal, especialmente ante una disminución de la presión de perfusión o del volumen plasmático En pacientes susceptibles, los AINEs pueden provocar trastornos de la hemodinamia renal que terminen en insuficiencia renal aguda. Las prostaglandinas también regulan la liberación de ADH e inhibirlas puede resultar en retención de sal, edema y en una reducción del efecto antihipertensivo de los diuréticos. Mientras que los efectos renales adversos han sido principalmente atribuidos a la inhibición de la COX-1, ahora se reconoce que la COX-2 desempeña un rol fisiológico en la homeostasis renal . (40)La COX-2 es la única isoforma que ha sido detectada en la mácula densa y su expresión se dispara ante la restricción de sal. (37)

COX-2 Y FUNCION RENAL

El mantenimiento del equilibrio corporal de sodio depende de la preservación de la función renal y esta a su vez se encuentra estrechamente ligada al buen funcionamiento de la COX-2 que se expresa en la esfera renal. Cuando se administra a un sujeto una dieta baja en sodio se estimula la expresión de la COX-2 a nivel del riñón con la consecuente síntesis de una sustancia denominada 20-HETE ( ácido hidroxieicosatetraenoico ), la cual constituye el principal metabolito vasoconstrictor derivado del Acido Araquidónico.(42) Esta sustancia es producida en los microvasos preglomerulares, particularmente en la arteriola aferente. Por ello, en la arteriola aferente se centran los mecanismos que regulan el flujo sanguíneo renal y el compuesto 20-HETE participa activamente en el mantenimiento del flujo sanguíneo renal y por ende ejerce influencia directa sobre la salud renal y cardiovascular del paciente. (38)

Este mecanismo se dispara toda vez que ocurre en un paciente una disminución del flujo sanguíneo por cualquier circunstancia, activándose la COX-2 renal ( por consumo reducido de sodio ) localizada en los microvasos preglomerulares la cual transforma al 20-HETE ( que es un vasoconstrictor ) en análogos vasodilatadores de prostaglandinas, especialmente en 20-OH-Prostaglandina E2. Esta sustancia vasodilatadora permitirá compensar el desbalance creado por el estado de disminución del flujo sanguíneo, restituyendo el funcionamiento renal y cardiovascular a lo normal asegurando con ello la salud global del paciente. (37)(42)

Cuando no ocurre la normal estimulación de la COX-2 a nivel renal, es decir, cuando ésta es inhibida de manera específica por un coxib, ocurre disminución del flujo sanguíneo renal e incremento de la resistencia vascular del riñón. Esta situación con toda facilidad puede conducir a una elevación de la presión arterial del paciente lo cual, en el contexto de un paciente hipertenso bien puede explicar el advenimiento de una crisis hipertensiva. (38)(42)

Se ha sugerido que el uso de inhibidores selectivos de la COX-2 tendrán efectos negativos sobre la circulación renal cuando son utilizados en sujetos con depleción de sal o en enfermedades en las que característicamente se encuentran anormalidades del sodio y el agua, como por ejemplo en Insuficiencia Cardiaca Congestiva. La ba