¿Por qué entre los fumadores que llegan a padecer párkinson se reducen y se retardan los efectos de esta enfermedad? ¿Es posible que la nicotina, presente en los cigarrillos, desempeñe un papel preventivo?
Estas fueron las preguntas que inquietaron al Grupo de Investigación en Bioquímica Experimental y Computacional de la Facultad de Ciencias de la Pontificia Universidad Javeriana, que desde hace tres años busca determinar el efecto de la nicotina, de dos moléculas similares a ella (llamadas análogos) y de la cotinina –derivado de la nicotina– tanto en ratones como en cultivos de células neuronales.
En colaboración con la neurocientífica Valentina Echeverría, de la Universidad San Sebastián, de Chile, las investigaciones hallaron que, en verdad, estas moléculas tienen un efecto protector, pero, ¿cómo puede ser esto posible si la nicotina genera dependencia y, además, muerte neuronal?
Los guardaespaldas de las neuronas
Estudios previos asocian el cigarrillo con el desarrollo de diferentes tipos de cáncer, entre ellos el de pulmón, una de las principales causas de muerte en Colombia con cerca de 4.500 casos al año, según datos del proyecto Globocan que investiga la mortalidad por y la prevalencia de los principales tipos de cáncer en diferentes países del mundo.
Se sabe además que la nicotina, presente en los cigarrillos, produce mejorías en la memoria, en la cognición y en la sensación de bienestar, pues promueve la producción de sustancias que favorecen la regeneración celular; sin embargo, a largo plazo, genera dependencia y, si se consume en grandes cantidades, puede llevar a la muerte de células del cerebro debido a su toxicidad. Paradójicamente, parece ser que exponerse a esta toxina entrena a las células cerebrales, en especial a los astrocitos, para enfrentar de mejor manera ciertas enfermedades neuronales.
Aunque son mucho menos ‘famosos’, los astrocitos resultan fundamentales para el funcionamiento de las neuronas: son como sus guardaespaldas, es decir, células protectoras que les dan soporte metabólico para que puedan funcionar y sobrevivir. “El astrocito provee cierto tipo de compuestos antioxidantes o de protección para evitar que la neurona muera en caso de que ocurra un daño cerebral u otra patología, como el párkinson”, explica George E. Barreto, neurocientífico del grupo de investigación, y agrega que justamente para comprender el párkinson y el efecto de la nicotina, fue necesario incluir en los estudios las neuronas y, sobre todo, los astrocitos.
Se estima que en Colombia la enfermedad de Parkinson afecta a cerca de 200.000 personas. Esta condición se produce porque la mitocondria, la central de energía de la célula, empieza a aislarse y se va apagando de manera que las células cerebrales (neuronas y astrocitos) se quedan sin energía para funcionar y, finalmente, mueren.
Para realizar el estudio, Barreto y su equipo expusieron cultivos de células neuronales a la rotenona, un pesticida que genera en estas un efecto que simula la enfermedad de Parkinson.
Inicialmente, gracias a los aportes de la profesora investigadora Alix Loaiza, del Departamento de Química, realizaron pruebas con moléculas análogas a la nicotina, es decir, similares molecularmente pero con algunas variaciones tendientes a generar un posible efecto benéfico, menos dañino que el de la nicotina en grandes cantidades.
A partir de pruebas computacionales a cargo de la experta en bioinformática Janneth González, el equipo eligió dos moléculas análogas que estimularon un receptor ubicado en la membrana celular que transmite la señal al interior de la célula, pero lo hizo en una dosis menor que la necesaria en caso de haber usado la nicotina.
Tras realizar pruebas con el análogo 1 y el análogo 2 en cultivos de neuronas, los investigadores encontraron que hay un efecto ‘protector’ de las células solo con el análogo 1 y bajo condiciones muy particulares: cuando se le aplica a la célula antes de exponerla al pesticida. “Esto indica que el análogo de nicotina tiene potencial de funcionar de manera preventiva, es decir, para que la persona tenga menos susceptibilidad al desarrollo del párkinson”, indica Barreto. Es como si las células, al recibir previamente dosis de nicotina o del análogo 1, se prepararan de antemano para lidiar mejor con los efectos del párkinson.
¿Cómo ocurre?
En enfermedades como el párkinson o el alzhéimer, ya que la mitocondria se ve afectada, se produce un estrés oxidativo que termina aniquilándola debido a que no puede producir energía. Sobre este aspecto, uno de los hallazgos más importantes del estudio indica que cuando se emplea el análogo 1 aumenta la expresión de la neuroglobina, proteína que a nivel cerebral facilita el transporte de oxígeno hasta la mitocondria. También se ha visto que esta proteína tiene la función de neutralizar otras moléculas dañinas, como las del nitrógeno. “Cuando a las células neuronales les hace falta oxígeno y se forman radicales libres, se activa un sistema de neutralización dentro de la mitocondria, protagonizado por dos enzimas antioxidantes: la superóxido dismutasa y la catalasa. Con el análogo 1 aumenta la expresión de estas enzimas y, por lo tanto, se favorece la función mitocondrial”, explica el investigador.
Al trabajar con moléculas análogas a la nicotina (como el análogo 1), es suficiente usar una dosis menor que la que se requeriría para lograr un efecto protector sobre las células y reducir resultados adversos como la toxicidad y la dependencia.
En mujeres, los efectos son diferentes
Las diferencias sexuales también hacen parte de las inquietudes de Barreto y su equipo, pues la mujer, al tener un sistema hormonal diferente al del hombre, metaboliza de forma distinta los medicamentos y es afectada de manera diferencial, lo que significa que muchos de los que son útiles para los hombres pueden no serlo para las mujeres.
Se ha demostrado que los estrógenos son un factor protector frente a diferentes enfermedades neurodegenerativas como el párkinson. “Sin embargo”, explica Barreto, “cuando la mujer entra en la menopausia, pierde esta protección y tiene una mayor capacidad de desarrollar patologías degenerativas y enfermedades cerebrovasculares. Por ejemplo, se ha visto que existen claras diferencias sexuales en la enfermedad de Parkinson, principalmente aquellas relacionadas con los síntomas y con la eficiencia del tratamiento, que pueden estar directamente relacionadas con las hormonas y la genética”.
Por este motivo, los próximos retos del grupo implican realizar pruebas que permitan identificar si el análogo 1 de nicotina tiene un efecto diferencial en las células neuronales y astrocíticas en machos/hombres y hembras/mujeres.
El propósito de estos estudios es, en el futuro, diseñar un medicamento útil para el tratamiento del párkinson que no genere los efectos adversos que sí produce la nicotina en grandes cantidades, es decir, finalmente, la muerte de las células.
Pese a que se requieren por lo menos diez años más de investigación antes de llegar a sintetizar un medicamento (útil tanto para hombres como para mujeres), los pasos dados hasta ahora en el laboratorio son decisivos para avanzar hacia el tratamiento de una enfermedad como el párkinson que, por ahora, no tiene cura.
Para leer más:
- Echeverría, Valentina, Alex Grizzell y George E. Barreto. “Neuroinflammation: A Therapeutic Target of Cotinine for the Treatment of Psychiatric Disorders?”. Current Pharmaceutical Design 22, n.° 10 (2016): 1324-1333.
TÍTULO DE LA INVESTIGACIÓN: Targeting the Nicotinic Acetylcholine Receptors (nAChRs) in Astrocytes as a Potential Therapeutic Target in Parkinson’s Disease Cotinine: A Therapy for Memory Extinction in Post-traumatic Stress Disorder
INVESTIGADOR PRINCIPAL: George E. Barreto
COINVESTIGADORAS: Valentina Echeverría, Alix Loaiza y Janneth González
Grupo de Investigación en Bioquímica Experimental y Computacional
Facultad de Ciencias
PERIODO DE LA INVESTIGACIÓN: 2015-2018
