Desvelan el metabolismo de un astro

Desvelan el metabolismo de un astro

La naturaleza es tan perfecta que el universo de lo macro contiene muchas más similitudes de lo que suponemos con el universo de lo micro. El cerebro y su bóveda son un ejemplo estelar de esa conjunción y de los misterios que entraña, tanto internamente como en su relación con lo externo. Hablando de materia gris y blanca, todos los reflectores han estado puestos sobre la neurona, la célula esencial del sistema nervioso, la unidad básica encargada de recibir, procesar y enviar información mediante señales eléctricas y químicas.

Pero hay otras células que son cruciales para el funcionamiento cerebral: son las gliales —a cuya familia pertenecen los astrocitos—, que se derivan de la misma célula madre de la que proceden las neuronas, por lo que se podrían considerar células ‘hermanas’. Además de compartir categoría familiar, también son semejantes en cantidad: la proporción total de neuronas (cuantificadas en cerca de 85 000 millones) y de células gliales es de casi 1 a 1. Los astrocitos son, nada menos, que los principales encargados de controlar el metabolismo y la homeostasis (la capacidad de autorregulación y mantenimiento de las condiciones internas, frente a los cambios externos) en el sistema nervioso central. Aunque su existencia se advirtió desde hace más de un siglo (en 1893 el húngaro Mihály von Lenhossék las bautizó así por su forma de estrella), solo a partir de la década de 1990 las células de la glía en general empezaron a brillar con luz propia en la investigación científica. Hasta entonces, se creía que su función era de mero soporte para las neuronas porque no conducen impulsos eléctricos, pero con el tiempo se ha descubierto su importancia.

Los astrocitos están encargados de regular los mecanismos antioxidantes que le permiten a la neurona defenderse de sustancias derivadas del oxígeno que la ponen en peligro; también promueven la nutrición neuronal y el control de neurotransmisores para que no actúen en exceso, entre otras funciones. De ahí su vínculo estrecho con el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas o con las capacidades neuroprotectoras. Dilucidar esa relación fue lo que atrajo a la bióloga Janneth González y al neurocientífico George Barreto, quienes des- de 2007 unieron esfuerzos —ella con un largo recorrido en bioinformática y él con un amplio bagaje en neurociencia experimental— para estudiar a profundidad este tipo de célula. El resultado: “un modelo computacional a escala genómica del astrocito donde se describen sus características genéticas y reacciones metabólicas ante distintas condiciones y estímulos externos, desde la interacción con una proteína o un lípido hasta la privación de oxígeno”, explica González, directora del Laboratorio de Bioquímica Experimental y Computacional de la Pontificia Universidad Javeriana, donde nació esta idea, auspiciada por el Ministerio de Ciencia, Tecnología e Innovación, y a la que se han unido científicos de las universidades Nacional de Colombia y de los Andes, así como de otras en Estados Unidos, España, Chile y México.

Según ella, este trabajo condensa y decanta toda la literatura existente sobre el astrocito y crea un modelo funcional de esta célula que les permite a los investigadores ‘jugar’ con distintas variables para entender mejor qué pasa en ella a nivel de sus genes (genómico), sus proteínas (proteómico), sus lípidos (lipidómico), sus metabolitos (metabolómico) y sus moléculas de ácido ribonucleico (ARN) (transcriptómico). Todos estos datos (ver glosario) fueron recolectados a partir de la experimentación en laboratorio con astrocitos humanos, realizada tanto en la Javeriana como en universidades internacionales, y del análisis teórico derivado de otros modelos digitales existentes. Solo en esta alma máter hay 45 investigaciones —la mayoría, tesis de maestría o doctorado— que soportan dicha iniciativa.

El proyecto está en constante crecimiento, a medida que la comunidad científica reporta más información, y hasta la fecha hay 10 666 datos (5007 de metabolitos y 5659 de reacciones), en una plataforma web de dominio javeriano y código abierto, construida conjuntamente con investigadores de la Universidad Nacional. Se llama Astrocyte Neuron Simulation Environment Platform (Ansep) y desde agosto de 2019 es de libre acceso para cualquier científico en el mundo que quiera hacer simulaciones o aportar sus hallazgos para nutrir o afinar la herramienta, que, conforme señala González, tiene un valor agregado: su forma de visualización, pues comúnmente se necesita tener licencias de uso de modelos diferentes e integrarlos, entender el sistema de cada uno y su lenguaje de codificación, e incluso saber de programación. “Quisimos disminuir esa curva de aprendizaje para el usuario y creamos una plataforma con una usabilidad y una visualización muy amigables, donde un investigador puede ver todas las reacciones en distintas vías y entender qué es lo que ocurre en el sistema”. Es como una detallada cartografía celular que se aproximaría hasta en un 80 % a lo que ocurriría in vivo, según estima el equipo investigador, el cual advierte, no obstante, que la información proyectiva siempre debe ser validada experimentalmente.

“Iniciativas como Ansep son muy valiosas para la neurociencia y deben ser apoyadas, pues todavía existen muchos vacíos acerca de la función de los astrocitos”, asegura el neurólogo Rodrigo González, especializado en el estudio de estas células. “La comprensión de sus funciones puede llevar al desarrollo de nuevos biomarcadores, terapias y medicamentos que amplíen la capacidad de respuesta ante patologías muy complejas, para las cuales no existen opciones curativas, como el alzhéimer o la esclerosis lateral amiotrófica, entre otras”, añade este investigador de la Universidad del Rosario.

Y justamente en esa vía empieza a caminar el grupo de científicos de la Javeriana, en alianza con los investigadores Andrés Pinzón y Johana Forero, del Laboratorio de Bioinformática y Biología de Sistemas del Instituto de Genética de la Universidad Nacional, para analizar la microbiota intestinal de 50 pacientes con párkinson, en aras de estudiar la relación microbiota-cerebro-párkinson. Se trata de la ciencia básica detrás de un objetivo aún más ambicioso: pasar al terreno de su aplicación en la salud.

Aunque para el neurocientífico rosarista el trabajo desarrollado por sus colegas javerianos es muy completo, aún hay un vasto campo de aplicación para los astrocitos, empezando por entender sus subtipos y el comportamiento de cada uno ante distintas enfermedades o procesos inflamatorios. Es una labor titánica que no se puede hacer en solitario. Pero en el cosmos celular, como quedó comprobado en el sideral, un pequeño paso del hombre puede significar un gran salto para la humanidad.

 

Glosario

  • Genómica: estudio del funcionamiento, contenido, evolución y origen de los genomas (secuencia de los pares de bases que constituyen el ácido desoxirribonucleico, ADN).
  • Lipidómica: estudio y caracterización del conjunto de los lípidos celulares, las moléculas con las que interactúa y sus funciones en el organismo.
  • Metabolómica: estudio de los procesos químicos que involucran metabolitos (sustancias más pequeñas que los genes y las proteínas, y que son el producto del metabolismo).
  • Proteómica: estudio del proteoma (todo el conjunto de las proteínas producidas por un organismo).
  • Transcriptómica: estudio del transcriptoma (todo el conjunto de las moléculas de ARN que están incluidas en las células y que son las encargadas de transcribir o copiar todo el material genético).

 


 

Para leer más
Sitio web de Ansep: https://ansep.javeriana.edu.co/login

TÍTULO DE LA INVESTIGACIÓN:
Genome-Scale Reconstruction of the Human Astrocyte Metabolic Network

INVESTIGADORES PRINCIPALES:
Janneth González y George Barreto

COINVESTIGADORES:
Cynthia A. Martín-Jiménez y Diego Salazar-Barreto
Facultad de Ciencias
Departamento de Nutrición y Bioquímica
Laboratorio de Bioquímica Experimental y Computacional

PERIODO DE LA INVESTIGACIÓN:
2007-actualmente

Página-anterior                    Siguiente-página                    Regresar-a-p51

El lado bueno de la nicotina (y de otras moléculas)

El lado bueno de la nicotina (y de otras moléculas)

¿Por qué entre los fumadores que llegan a padecer párkinson se reducen y se retardan los efectos de esta enfermedad? ¿Es posible que la nicotina, presente en los cigarrillos, desempeñe un papel preventivo?

Estas fueron las preguntas que inquietaron al Grupo de Investigación en Bioquímica Experimental y Computacional de la Facultad de Ciencias de la Pontificia Universidad Javeriana, que desde hace tres años busca determinar el efecto de la nicotina, de dos moléculas similares a ella (llamadas análogos) y de la cotinina –derivado de la nicotina– tanto en ratones como en cultivos de células neuronales.

En colaboración con la neurocientífica Valentina Echeverría, de la Universidad San Sebastián, de Chile, las investigaciones hallaron que, en verdad, estas moléculas tienen un efecto protector, pero, ¿cómo puede ser esto posible si la nicotina genera dependencia y, además, muerte neuronal?


Los guardaespaldas de las neuronas

Estudios previos asocian el cigarrillo con el desarrollo de diferentes tipos de cáncer, entre ellos el de pulmón, una de las principales causas de muerte en Colombia con cerca de 4.500 casos al año, según datos del proyecto Globocan que investiga la mortalidad por y la prevalencia de los principales tipos de cáncer en diferentes países del mundo.

Se sabe además que la nicotina, presente en los cigarrillos, produce mejorías en la memoria, en la cognición y en la sensación de bienestar, pues promueve la producción de sustancias que favorecen la regeneración celular; sin embargo, a largo plazo, genera dependencia y, si se consume en grandes cantidades, puede llevar a la muerte de células del cerebro debido a su toxicidad. Paradójicamente, parece ser que exponerse a esta toxina entrena a las células cerebrales, en especial a los astrocitos, para enfrentar de mejor manera ciertas enfermedades neuronales.

Aunque son mucho menos ‘famosos’, los astrocitos resultan fundamentales para el funcionamiento de las neuronas: son como sus guardaespaldas, es decir, células protectoras que les dan soporte metabólico para que puedan funcionar y sobrevivir. “El astrocito provee cierto tipo de compuestos antioxidantes o de protección para evitar que la neurona muera en caso de que ocurra un daño cerebral u otra patología, como el párkinson”, explica George E. Barreto, neurocientífico del grupo de investigación, y agrega que justamente para comprender el párkinson y el efecto de la nicotina, fue necesario incluir en los estudios las neuronas y, sobre todo, los astrocitos.

Se estima que en Colombia la enfermedad de Parkinson afecta a cerca de 200.000 personas. Esta condición se produce porque la mitocondria, la central de energía de la célula, empieza a aislarse y se va apagando de manera que las células cerebrales (neuronas y astrocitos) se quedan sin energía para funcionar y, finalmente, mueren.

Para realizar el estudio, Barreto y su equipo expusieron cultivos de células neuronales a la rotenona, un pesticida que genera en estas un efecto que simula la enfermedad de Parkinson.

Inicialmente, gracias a los aportes de la profesora investigadora Alix Loaiza, del Departamento de Química, realizaron pruebas con moléculas análogas a la nicotina, es decir, similares molecularmente pero con algunas variaciones tendientes a generar un posible efecto benéfico, menos dañino que el de la nicotina en grandes cantidades.

A partir de pruebas computacionales a cargo de la experta en bioinformática Janneth González, el equipo eligió dos moléculas análogas que estimularon un receptor ubicado en la membrana celular que transmite la señal al interior de la célula, pero lo hizo en una dosis menor que la necesaria en caso de haber usado la nicotina.

Tras realizar pruebas con el análogo 1 y el análogo 2 en cultivos de neuronas, los investigadores encontraron que hay un efecto ‘protector’ de las células solo con el análogo 1 y bajo condiciones muy particulares: cuando se le aplica a la célula antes de exponerla al pesticida. “Esto indica que el análogo de nicotina tiene potencial de funcionar de manera preventiva, es decir, para que la persona tenga menos susceptibilidad al desarrollo del párkinson”, indica Barreto. Es como si las células, al recibir previamente dosis de nicotina o del análogo 1, se prepararan de antemano para lidiar mejor con los efectos del párkinson.

La investigación busca generar medicamentos que no produzcan efectos adversos.
La investigación busca generar medicamentos que no produzcan efectos adversos.


¿Cómo ocurre?

En enfermedades como el párkinson o el alzhéimer, ya que la mitocondria se ve afectada, se produce un estrés oxidativo que termina aniquilándola debido a que no puede producir energía. Sobre este aspecto, uno de los hallazgos más importantes del estudio indica que cuando se emplea el análogo 1 aumenta la expresión de la neuroglobina, proteína que a nivel cerebral facilita el transporte de oxígeno hasta la mitocondria. También se ha visto que esta proteína tiene la función de neutralizar otras moléculas dañinas, como las del nitrógeno. “Cuando a las células neuronales les hace falta oxígeno y se forman radicales libres, se activa un sistema de neutralización dentro de la mitocondria, protagonizado por dos enzimas antioxidantes: la superóxido dismutasa y la catalasa. Con el análogo 1 aumenta la expresión de estas enzimas y, por lo tanto, se favorece la función mitocondrial”, explica el investigador.

Al trabajar con moléculas análogas a la nicotina (como el análogo 1), es suficiente usar una dosis menor que la que se requeriría para lograr un efecto protector sobre las células y reducir resultados adversos como la toxicidad y la dependencia.


En mujeres, los efectos son diferentes

Las diferencias sexuales también hacen parte de las inquietudes de Barreto y su equipo, pues la mujer, al tener un sistema hormonal diferente al del hombre, metaboliza de forma distinta los medicamentos y es afectada de manera diferencial, lo que significa que muchos de los que son útiles para los hombres pueden no serlo para las mujeres.

Se ha demostrado que los estrógenos son un factor protector frente a diferentes enfermedades neurodegenerativas como el párkinson. “Sin embargo”, explica Barreto, “cuando la mujer entra en la menopausia, pierde esta protección y tiene una mayor capacidad de desarrollar patologías degenerativas y enfermedades cerebrovasculares. Por ejemplo, se ha visto que existen claras diferencias sexuales en la enfermedad de Parkinson, principalmente aquellas relacionadas con los síntomas y con la eficiencia del tratamiento, que pueden estar directamente relacionadas con las hormonas y la genética”.

Por este motivo, los próximos retos del grupo implican realizar pruebas que permitan identificar si el análogo 1 de nicotina tiene un efecto diferencial en las células neuronales y astrocíticas en machos/hombres y hembras/mujeres.

El propósito de estos estudios es, en el futuro, diseñar un medicamento útil para el tratamiento del párkinson que no genere los efectos adversos que sí produce la nicotina en grandes cantidades, es decir, finalmente, la muerte de las células.

Pese a que se requieren por lo menos diez años más de investigación antes de llegar a sintetizar un medicamento (útil tanto para hombres como para mujeres), los pasos dados hasta ahora en el laboratorio son decisivos para avanzar hacia el tratamiento de una enfermedad como el párkinson que, por ahora, no tiene cura.


Para leer más:

  • Echeverría, Valentina, Alex Grizzell y George E. Barreto. “Neuroinflammation: A Therapeutic Target of Cotinine for the Treatment of Psychiatric Disorders?”. Current Pharmaceutical Design 22, n.° 10 (2016): 1324-1333.

 


TÍTULO DE LA INVESTIGACIÓN: Targeting the Nicotinic Acetylcholine Receptors (nAChRs) in Astrocytes as a Potential Therapeutic Target in Parkinson’s Disease Cotinine: A Therapy for Memory Extinction in Post-traumatic Stress Disorder
INVESTIGADOR PRINCIPAL: George E. Barreto
COINVESTIGADORAS: Valentina Echeverría, Alix Loaiza y Janneth González
Grupo de Investigación en Bioquímica Experimental y Computacional
Facultad de Ciencias
PERIODO DE LA INVESTIGACIÓN: 2015-2018