El lado bueno de la nicotina (y de otras moléculas)

El lado bueno de la nicotina (y de otras moléculas)

¿Por qué entre los fumadores que llegan a padecer párkinson se reducen y se retardan los efectos de esta enfermedad? ¿Es posible que la nicotina, presente en los cigarrillos, desempeñe un papel preventivo?

Estas fueron las preguntas que inquietaron al Grupo de Investigación en Bioquímica Experimental y Computacional de la Facultad de Ciencias de la Pontificia Universidad Javeriana, que desde hace tres años busca determinar el efecto de la nicotina, de dos moléculas similares a ella (llamadas análogos) y de la cotinina –derivado de la nicotina– tanto en ratones como en cultivos de células neuronales.

En colaboración con la neurocientífica Valentina Echeverría, de la Universidad San Sebastián, de Chile, las investigaciones hallaron que, en verdad, estas moléculas tienen un efecto protector, pero, ¿cómo puede ser esto posible si la nicotina genera dependencia y, además, muerte neuronal?


Los guardaespaldas de las neuronas

Estudios previos asocian el cigarrillo con el desarrollo de diferentes tipos de cáncer, entre ellos el de pulmón, una de las principales causas de muerte en Colombia con cerca de 4.500 casos al año, según datos del proyecto Globocan que investiga la mortalidad por y la prevalencia de los principales tipos de cáncer en diferentes países del mundo.

Se sabe además que la nicotina, presente en los cigarrillos, produce mejorías en la memoria, en la cognición y en la sensación de bienestar, pues promueve la producción de sustancias que favorecen la regeneración celular; sin embargo, a largo plazo, genera dependencia y, si se consume en grandes cantidades, puede llevar a la muerte de células del cerebro debido a su toxicidad. Paradójicamente, parece ser que exponerse a esta toxina entrena a las células cerebrales, en especial a los astrocitos, para enfrentar de mejor manera ciertas enfermedades neuronales.

Aunque son mucho menos ‘famosos’, los astrocitos resultan fundamentales para el funcionamiento de las neuronas: son como sus guardaespaldas, es decir, células protectoras que les dan soporte metabólico para que puedan funcionar y sobrevivir. “El astrocito provee cierto tipo de compuestos antioxidantes o de protección para evitar que la neurona muera en caso de que ocurra un daño cerebral u otra patología, como el párkinson”, explica George E. Barreto, neurocientífico del grupo de investigación, y agrega que justamente para comprender el párkinson y el efecto de la nicotina, fue necesario incluir en los estudios las neuronas y, sobre todo, los astrocitos.

Se estima que en Colombia la enfermedad de Parkinson afecta a cerca de 200.000 personas. Esta condición se produce porque la mitocondria, la central de energía de la célula, empieza a aislarse y se va apagando de manera que las células cerebrales (neuronas y astrocitos) se quedan sin energía para funcionar y, finalmente, mueren.

Para realizar el estudio, Barreto y su equipo expusieron cultivos de células neuronales a la rotenona, un pesticida que genera en estas un efecto que simula la enfermedad de Parkinson.

Inicialmente, gracias a los aportes de la profesora investigadora Alix Loaiza, del Departamento de Química, realizaron pruebas con moléculas análogas a la nicotina, es decir, similares molecularmente pero con algunas variaciones tendientes a generar un posible efecto benéfico, menos dañino que el de la nicotina en grandes cantidades.

A partir de pruebas computacionales a cargo de la experta en bioinformática Janneth González, el equipo eligió dos moléculas análogas que estimularon un receptor ubicado en la membrana celular que transmite la señal al interior de la célula, pero lo hizo en una dosis menor que la necesaria en caso de haber usado la nicotina.

Tras realizar pruebas con el análogo 1 y el análogo 2 en cultivos de neuronas, los investigadores encontraron que hay un efecto ‘protector’ de las células solo con el análogo 1 y bajo condiciones muy particulares: cuando se le aplica a la célula antes de exponerla al pesticida. “Esto indica que el análogo de nicotina tiene potencial de funcionar de manera preventiva, es decir, para que la persona tenga menos susceptibilidad al desarrollo del párkinson”, indica Barreto. Es como si las células, al recibir previamente dosis de nicotina o del análogo 1, se prepararan de antemano para lidiar mejor con los efectos del párkinson.

La investigación busca generar medicamentos que no produzcan efectos adversos.
La investigación busca generar medicamentos que no produzcan efectos adversos.


¿Cómo ocurre?

En enfermedades como el párkinson o el alzhéimer, ya que la mitocondria se ve afectada, se produce un estrés oxidativo que termina aniquilándola debido a que no puede producir energía. Sobre este aspecto, uno de los hallazgos más importantes del estudio indica que cuando se emplea el análogo 1 aumenta la expresión de la neuroglobina, proteína que a nivel cerebral facilita el transporte de oxígeno hasta la mitocondria. También se ha visto que esta proteína tiene la función de neutralizar otras moléculas dañinas, como las del nitrógeno. “Cuando a las células neuronales les hace falta oxígeno y se forman radicales libres, se activa un sistema de neutralización dentro de la mitocondria, protagonizado por dos enzimas antioxidantes: la superóxido dismutasa y la catalasa. Con el análogo 1 aumenta la expresión de estas enzimas y, por lo tanto, se favorece la función mitocondrial”, explica el investigador.

Al trabajar con moléculas análogas a la nicotina (como el análogo 1), es suficiente usar una dosis menor que la que se requeriría para lograr un efecto protector sobre las células y reducir resultados adversos como la toxicidad y la dependencia.


En mujeres, los efectos son diferentes

Las diferencias sexuales también hacen parte de las inquietudes de Barreto y su equipo, pues la mujer, al tener un sistema hormonal diferente al del hombre, metaboliza de forma distinta los medicamentos y es afectada de manera diferencial, lo que significa que muchos de los que son útiles para los hombres pueden no serlo para las mujeres.

Se ha demostrado que los estrógenos son un factor protector frente a diferentes enfermedades neurodegenerativas como el párkinson. “Sin embargo”, explica Barreto, “cuando la mujer entra en la menopausia, pierde esta protección y tiene una mayor capacidad de desarrollar patologías degenerativas y enfermedades cerebrovasculares. Por ejemplo, se ha visto que existen claras diferencias sexuales en la enfermedad de Parkinson, principalmente aquellas relacionadas con los síntomas y con la eficiencia del tratamiento, que pueden estar directamente relacionadas con las hormonas y la genética”.

Por este motivo, los próximos retos del grupo implican realizar pruebas que permitan identificar si el análogo 1 de nicotina tiene un efecto diferencial en las células neuronales y astrocíticas en machos/hombres y hembras/mujeres.

El propósito de estos estudios es, en el futuro, diseñar un medicamento útil para el tratamiento del párkinson que no genere los efectos adversos que sí produce la nicotina en grandes cantidades, es decir, finalmente, la muerte de las células.

Pese a que se requieren por lo menos diez años más de investigación antes de llegar a sintetizar un medicamento (útil tanto para hombres como para mujeres), los pasos dados hasta ahora en el laboratorio son decisivos para avanzar hacia el tratamiento de una enfermedad como el párkinson que, por ahora, no tiene cura.


Para leer más:

  • Echeverría, Valentina, Alex Grizzell y George E. Barreto. “Neuroinflammation: A Therapeutic Target of Cotinine for the Treatment of Psychiatric Disorders?”. Current Pharmaceutical Design 22, n.° 10 (2016): 1324-1333.

 


TÍTULO DE LA INVESTIGACIÓN: Targeting the Nicotinic Acetylcholine Receptors (nAChRs) in Astrocytes as a Potential Therapeutic Target in Parkinson’s Disease Cotinine: A Therapy for Memory Extinction in Post-traumatic Stress Disorder
INVESTIGADOR PRINCIPAL: George E. Barreto
COINVESTIGADORAS: Valentina Echeverría, Alix Loaiza y Janneth González
Grupo de Investigación en Bioquímica Experimental y Computacional
Facultad de Ciencias
PERIODO DE LA INVESTIGACIÓN: 2015-2018

Desarrollo de la ciencia imperceptible

Desarrollo de la ciencia imperceptible

Tras tres años de investigaciones, el Grupo de Nanociencia y Nanotecnología de la Universidad Javeriana ha producido dos nanosensores que buscan determinar el nivel de contaminación por arsénico en el agua y la respuesta de las células a cambios bruscos de ambiente.

El instrumento es simple: una pequeña placa de metal con una delgadísima capa brillante, a tal punto que su grosor es imperceptible para el ojo humano: cincuenta nanómetros (algo así como la mil millonésima parte de un metro). Es liviana, pesa menos que una canica y su forma rectangular la asemeja, en tamaño, a un borrador de nata. Las láminas son fabricadas en España y caracterizadas en Polonia. En Bogotá se alojan en el sótano de un edificio de ladrillo y grandes ventanales en plena carrera séptima.

Y con ellas se hace ciencia. O, para ser precisos, nanociencia.

“Este es uno de los trabajos pioneros en nanosensórica para arsénico”, explica, con su voz pausada y precisa, Édgar González, profesor de nanobiotecnología y director del Grupo de Nanociencia y Nanotecnología del Instituto Geofísico de la Pontificia Universidad Javeriana. La delgada placa que sostiene en sus manos está llamada a generar importantes avances en Colombia, pues es la pieza central de un proyecto que busca determinar el grado de contaminación de arsénico.

La teoría es, en realidad, sencilla: a la placa se adhieren moléculas que atrapan los átomos del arsénico, uno de los metales pesados más peligrosos de la naturaleza en su estado inorgánico. Su presencia altera considerablemente la superficie de la lámina y cambia, especialmente, la reflexión de la luz. Con este indicador se puede descifrar si ese afluente o fuente hídrica está libre de riesgo o, peor, si puede contener metales pesados que, tras exposiciones prolongadas, sean causantes de graves enfermedades.

Llegar a ella requirió muchas horas de trabajo en encierro por parte del grupo en el sótano del edificio Lorenzo Uribe, en las instalaciones del laboratorio nanoLab, junto a modelos de estructura molecular a escala, microscopios, espectrofotómetros, una caja seca y otros equipos, además de una ducha para evitar emergencias que nunca se ha activado. Allí, desde 2012, González ha desarrollado junto a sus discípulos Natalia Mosquera, Santiago Medina y Yulieth Téllez, entre otros, los nanosensores que buscan determinar qué tanto arsénico se ha colado en los ríos y reservas de agua del país.

Una quimera que apenas comenzó a dilucidarse. Estudios académicos por separado han documentado la existencia de arsénico inorgánico en afluentes y reservas de agua, al igual que en suelos y cultivos, proveniente de las curtiembres de cuero, los plaguicidas y los insumos utilizados por industrias como la farmacéutica, la textil o la minera (que, además, vierte residuos de cianuro y mercurio). Todo esto sin mayor control o alerta por parte de las autoridades ambientales, pues en Colombia no existen estudios oficiales ni se han identificado las áreas de mayor polución.

El problema con este tipo de contaminación es que se tienen que detectar cantidades extremadamente pequeñas y se requieren sensores sofisticados en esas dimensiones. Ahora, comercialmente, aún no tenemos una oferta amplia, por lo tanto tenemos que fabricarlos”, asegura el profesor.

Desde su nacimiento, el proyecto “Nanosensor para detectar y cuantificar la presencia de arsénico en agua”, mejor conocido como “Nanosens”, ha pasado por cinco diferentes fases técnicas, desde protocolos estandarizados para medición de luz con equipos convencionales (como espectrofotómetros) hasta el desarrollo propio del sensor y de un sistema de medición automático que determine con precisión los niveles contaminantes. Cabe destacar que tres tesis de maestría surgieron a lo largo de este camino.

La fase actual de este proyecto se sigue desarrollando al interior del nanoLab en cooperación con la Universidad de los Andes. El reto es construir un instrumento de medición que pueda incorporarse a un teléfono móvil, simplificando de esta forma las mediciones en fuentes hídricas.

“Hasta ahora nuestro trabajo ha sido muy técnico y empezamos ya la fase de componente social: cómo transferir esta tecnología a las comunidades, cómo logramos que la usen y midan por sí mismas los niveles existentes de arsénico en el agua”, comenta González.

Será el paso último en un proyecto aún más ambicioso, en el que participan varios grupos y entidades del país, que busca generar un mapa actualizado sobre la contaminación del arsénico y otros metales pesados en Colombia. La iniciativa, además, es compartida por países de la región como Argentina, Chile y México, con la intención de generar un diagnóstico que les sirva a los gobiernos para tomar medidas claras contra este fenómeno contaminante, lo cual facilitará las tareas de mitigación y remediación. En esta dirección, en el grupo se desarrollan nanomateriales para remoción de metales pesados como el mercurio o arsénico. En su trabajo doctoral, el ingeniero Willy Marimón Bolívar desarrolla nanopartículas para remoción de mercurio en aguas contaminadas por métodos y química verde, y los físicos Yulieth Téllez y Omar Parra investigan la movilidad y fijación de estos metales en el ambiente y en los seres vivos.

“La iniciativa se orienta a desarrollar un mapa de contaminación en América Latina, pero primero tenemos que estandarizar nuestros métodos de medición”, insiste González.

La línea de la salud

La contaminación con arsénico se erige como una grave preocupación para la salud mundial. Uno de los casos más preocupantes es el de Bangladesh donde, según estimaciones de la Organización Mundial para la Salud, alrededor de 45 millones de personas (la población colombiana) están expuestos a concentraciones de arsénico en el agua que exceden los estándares internacionales (10 microgramos por litro). A la larga, esto puede generar alteraciones severas en la salud por su acumulación, que se manifiestan en diversos tipos de cáncer y otras enfermedades neurodegenerativas.

Esa es otra de las líneas de investigación del grupo: la aplicación de las nanoestructuras en el diagnóstico y tratamiento de enfermedades.

A la par del desarrollo del Nanosens, un segundo proyecto fue concebido por Jesús Daza, profesor de Bioquímica de la Pontificia Universidad Javeriana, como parte de su trabajo de tesis doctoral: Superficies nanoestructuradas y superficializadas para censar actividad en células neuronales por resonancia de plasmón superficial.

Nuevamente, la placa dorada toma el protagonismo. Ahora es impregnada con astrocitos (células de la neurona que procesan la información del sistema nervioso) que, posteriormente, son estimulados con rayos láser para determinar su respuesta biológica a los cambios de ambiente.

“Esto refleja el comportamiento de un ser vivo frente a cualquier tipo de alteración, sea un simple estrés o una enfermedad supremamente invasiva”, explica Daza. Al mismo tiempo, ha desarrollado una máquina que automatiza los resultados y permite compararlos con otras bibliotecas de información molecular para, en un futuro, anticipar todo tipo de cambios bruscos en el organismo. “Dentro de lo que queremos identificar están los nuevos productos generados por toxicidad celular”, añade.

Ni la máquina ni el sistema tienen un nombre, pero se han desarrollado en el nanoLab, donde los avances esenciales para la naturaleza y la salud se escapan a la comprensión del ojo humano.

Continue reading