Mutaciones en genes de colombianas predisponen a cáncer

Mutaciones en genes de colombianas predisponen a cáncer

Genéticamente hablando, se tiende a pensar que cuando se crea un ser humano las células deben contener una misma información y organizarse de cierta manera, como quien coge fichas de Lego para construir una pirámide y no una montaña. Y esa idea es especialmente persistente cuando se piensa en defectos en los genes. Pero no hay un molde de ser humano. Por algo el universo nos creó únicos, así tengamos muchísimas similitudes con individuos de nuestra misma especie e incluso con los de otras. Sin embargo, hay variaciones en la forma como están dispuestas las cuatro bases genéticas (adenina, timina, citosina y guanina) en un camino de unos 3200 millones de unidades de información que constituyen el ADN. Estas son variaciones o mutaciones que aumentan el riesgo de sufrir enfermedades con componente genético, como el cáncer.

Auscultar cuáles son esas variaciones en las colombianas con cáncer de seno y/u ovario se convirtió en la pasión de la microbióloga Diana Torres, cuyos estudios de doctorado y posdoctorado en genética del cáncer le permitieron identificar cinco condiciones genéticas transmisibles de generación en generación que son características de nuestra población y que aumentan las probabilidades de desarrollar estos dos males. Saberlo es particularmente importante, porque el cáncer de mama es la primera causa de muerte por cáncer en mujeres en el país: en 2016 murieron 3157 mujeres, y hasta agosto de 2017 se reportaron 2108 casos, según el Departamento Administrativo Nacional de Estadística (DANE). La incidencia anual es de 36 personas por cada 100 000 habitantes.

Desde que en 2003 empezó la genómica oncológica a nivel mundial, el blanco de las investigaciones han sido las poblaciones de origen europeo, norteamericano y surasiático. Gracias a ellas se sabe, por ejemplo, que alteraciones en los genes BRCA1 y BRCA2 –Breast Cancer 1 y 2– generan una gran susceptibilidad de desarrollar cáncer de seno y de ovario. Pero hasta hace menos de una década nada se sabía sobre la prevalencia genética de esta enfermedad en la población colombiana.

Los estudios realizados por Torres, con la dirección de su tutora prof. Dr. Ute Hmann, título honorífico luego de concluir su doctorado, del Instituto Nacional de Cáncer de Alemania, y en asocio con otros expertos nacionales e internacionales, permitieron identificar cuatro mutaciones puntuales fundadoras –es decir, con origen común y alta frecuencia en una población dada– y un gran rearreglo genético –o gran reconfiguración del ADN, con pérdida superior a 7 000 pares de bases–. Así se vio que estas mutaciones son recurrentes en las colombianas y las predisponen al cáncer de seno y/u ovario, dos en el gen BRCA1 y tres en el BRCA2.

“Todas estas mutaciones son patogénicas, pero no son cien por ciento penetrantes, lo que significa que no necesariamente quien las porte va a desarrollar con toda seguridad la enfermedad. Sin embargo, esa probabilidad puede llegar hasta 95 %, de pendiendo de los antecedentes familiares y del tipo de mutación”, explica Torres, quien determinó que el mayor riesgo lo tienen las portadoras de una de las alteraciones de BRCA2. Las variaciones están presentes en población española y por eso se podría pensar que llegaron a esta parte del continente con la colonización.


La muestra en colombianas

Fueron varias las investigaciones que en el lapso de unos 15 años hicieron posible esta identificación y descripción. La primera incluyó a 53 familias de pacientes y familiares en primer, segundo y tercer grado, y después a 68 familias más. Además, se quiso evaluar la frecuencia y prevalencia de las alteraciones halladas, para lo cual se hizo un estudio de casos y controles con 1022 pacientes –con o sin antecedentes familiares de estos cánceres– y el mismo número de sujetos sanos. Conforme este último análisis, la frecuencia de todas las mutaciones en los casos estudiados fue de 7 %, mientras que en los controles (personas sin la enfermedad) no fueron identificadas. Las muestras provinieron principalmente de las regiones Andina y Caribe que, junto con la Orinoquia, son las de mayor riesgo, según el Atlas de Mortalidad por Cáncer en Colombia, disponible en línea.

Toda esta información es muy valiosa, no solo para prevenir estos tipos de cáncer ante su posible desarrollo en mujeres con antecedentes familiares, sino para detectarlos en estadios tempranos y lograr tratamientos más efectivos con fármacos que se ajusten al perfil genético de las pacientes. Las mutaciones descritas en las investigaciones referenciadas son hereditarias y explican cerca de 10 % de todos los tipos de cáncer. Pero la mayor parte de las mutaciones presentes en un cáncer son somáticas: las adquiere una persona a lo largo del tiempo por distintas circunstancias de vida.

Es vital tener presente, por tanto, que el cáncer es un mal en el que se conjugan muchos factores: ambientales, hormonales, estilo de vida, entre otros. Particularmente, en el cáncer de mama intervienen la obesidad, el sedentarismo, el estrés, la edad tardía del primer embarazo, la baja paridad, la no lactancia materna y el uso de anticonceptivos orales. Con ello en mente, vale decir que a nadie condena la variabilidad genética o, en otras palabras, el acervo genético único y especial con el que nace un individuo, pero tampoco a nadie lo salva.

 


TÍTULO DE LAS INVESTIGACIONES:
High proportion of BRCA1/2 founder mutation in Hispanic breast/ovarian cancer families from Colombia
Prevalence and penetrance of BRCA1 and BRCA2 Germline mutations in Colombian breast cancer patients
INVESTIGADORA PRINCIPAL: Diana Torres
COINVESTIGADORES: Ute Hamann, Muhammad Usman Rashid, Fabián Gil, Ángela Umaña, Giancarlo Ramelli, José Fernando Robledo, Mauricio Tawil, Lilian Torregrosa, Ignacio Briceño, J. Lorenzo Bermejo, A. Beltrán y V. Ariza.
Instituto de Genética Humana,
Instituto Nacional de Cáncer de Alemania
PERIODO DE LA INVESTIGACIÓN: 2005- en ejecución

La huella de los muiscas

La huella de los muiscas

El pasado 20 de julio fue especial. Iba a ser otro festivo de Independencia más, con sus desfiles militares, discursos y sobrevuelo de aviones de guerra, hasta que sonó la alerta del correo electrónico de Andrea Casas, estudiante doctoral de ciencias, con énfasis en genética. “Eran los resultados de todas las
muestras completas de ADN”, dice, recordando parte del texto que llegaba directamente del Instituto de Medicina Legal de la Universidad de Innsbruck, en Austria.

Fue la señal para concentrarse de nuevo en el trabajo. Tuvo que aprender a realizar el análisis para determinar la datación molecular de las 38 muestras humanas con una técnica de última tecnología —secuenciación completa del mitogenoma—, y fue la primera vez que un investigador colombiano secuenciaba en una muestra precolombina el genoma completo del ADN mitocondrial, el que guarda la información, generación tras generación, del linaje materno. Si con el procedimiento convencional se logran analizar entre 210 y 400 pares de bases, ahora es posible estudiar a fondo la información completa que resguarda la mitocondria, o sea, procesar más de 16.000 pares de bases o nucleótidos.

La investigadora dedicó todo el segundo semestre de 2016 a analizarlos, y así se fue revelando un fragmento de la historia. Sus muestras pertenecen a restos humanos encontrados en las inmediaciones del Templo del Sol, el centro religioso de la cultura muisca en Sogamoso, Boyacá; son una clave para conocer tanto la evolución de los primeros humanos que recorrieron los campos de lo que hoy es Colombia, como de los rumbos de su ascendencia y de su descendencia.

El estudio se centra en la información genética de individuos que vivieron en tres eras distintas: los cazadores-recolectores, que se asentaron en las montañas boyacenses (hace 8000 años); los pobladores que iniciaron la cultura muisca gracias a la práctica de la agricultura, en el periodo Formativo (hace cerca
de 1000 años), y los indígenas que sufrieron la Conquista a manos de los españoles (hace unos 500 años).

Este proceso ha permitido establecer vínculos de linaje y comenzar a descifrar la importancia del Templo del Sol tanto para los muiscas como para diferentes culturas de todo el continente. Asimismo, apoya la teoría del origen asiático de los pobladores que se fueron asentando en las montañas, planicies y costas colombianas: una historia que solo se entiende al mirar atrás en el tiempo, a través de las mutaciones genéticas de los restos óseos de estos habitantes precolombinos.

Rastreando al hombre

Reconstrucción del pueblo indígena en los alrededores del Museo Arqueológico de Sogamoso.
Reconstrucción del pueblo indígena en los alrededores del Museo Arqueológico de Sogamoso.

La génesis de este proyecto data de 1992, cuando, por los 500 años del descubrimiento de América, la comunidad científica colombiana inició la Expedición Humana: una serie de viajes para describir nuestra herencia cultural, social, histórica y molecular. Los antropólogos, arqueólogos, genetistas e historiadores, entre otros, llegaron a distintas comunidades para hacer múltiples pruebas y tomar nota sobre su salud y sus particularidades culturales.

Después de este proyecto iniciado en la Universidad Javeriana, coincidieron el genetista Alberto Gómez, hoy director del Instituto de Genética Humana de la Javeriana, su colega y compañero de trabajo Ignacio Briceño y el antropólogo forense José Vicente Rodríguez, actual director del Laboratorio de Antropología Física de la Nacional. Su vínculo fue vital para conocer el contexto que dio vida a las diferentes culturas del país y en especial para determinar sus parentescos. “Así desarrollamos el concepto de la genética de poblaciones precolombinas y su filiación con las actuales”, explica Gómez.

Con los años, estos científicos lograron que sus instituciones trabajaran en conjunto y así formaran nuevos investigadores, entre ellos, Andrea Casas. Fruto de ello fue la investigación sobre restos óseos de la cultura guane de Santander, que, a partir de datos mitocondriales, estableció que, pese a las diferencias morfológicas con otras comunidades precolombinas como los muiscas, sus individuos poseían una alta diversidad y por lo tanto no eran aislados genéticos, como creían los antropólogos.

En 2012 iniciaron otra aventura: determinar si los restos encontrados en Boyacá, en las inmediaciones del Templo del Sol, estaban relacionados entre sí. Las primeras pruebas de datación carbónica señalaban una enorme distancia de tiempo entre ellos: ¿habría una continuidad del linaje?, ¿pertenecerían a culturas diferentes?, ¿en algún momento la una exterminó y suplantó a la otra? Casas, siguiendo la batuta de sus tutores Gómez, Briceño y Rodríguez, se encargaría de responder estas preguntas. Al adoptar este proyecto como su tesis doctoral en ciencias, identificó diferentes haplogrupos —la marca genética que determina nuestra ascendencia—, con los cuales se puede rastrear la procedencia, tanto geográfica
como étnica.

De esta forma, determinó que dos de estos sujetos vivieron en el periodo Precerámico (entre 8000 y 2000 a. C.); seis, en el Formativo (entre 1000 años a. C. y el siglo VIII de nuestra época), y que los 30 restantes pertenecieron a la cultura muisca. El 69% cuenta con el macrohaplogrupo A2 en sus mitocondrias, originario
de los primeros pobladores de Asia que cruzaron hacia América por el estrecho de Bering. Además, encontró el subhaplogrupo A2ac1, que caracteriza hoy a las poblaciones andinas de Colombia y Ecuador; el A2ad, propio de la zona del Darién (frontera entre Panamá y Colombia); y el B2d, que identifica a la población wayúu.

Pero el hallazgo más desconcertante es el subhaplogrupo A2y. Este “solamente ha sido reportado en una comunidad indígena contemporánea aislada de la Amazonia ecuatoriana”, explica Casas, refiriéndose a los waorani, que habitan las selvas de Ecuador y se caracterizan por su aislamiento cultural y geográfico. Hasta la fecha, este marcador genético solo se había encontrado en el noroccidente ecuatoriano.

Esta es una primera evidencia para establecer la importancia que tenía el Templo del Sol para las culturas  precolombinas, eventualmente similar a la de la Meca de los islámicos. Y es apenas el principio: “estamos aportando evidencias de que esto, antes de los españoles, era sumamente diverso, que ya había mestizaje”, asegura Gómez.

El principio del principio

esqueletos

Diferentes teorías explican cómo se pobló esta esquina del mundo. Una de ellas habla de diferentes olas migratorias en las que una civilización pudo haberse enfrentado a los pobladores originales y haberlos eliminado por enfrentamientos. El tamaño de los cráneos alargados (dolicocéfalos) y las mandíbulas grandes de los cazadores-recolectores, comparados con la cabeza redondeada de los muiscas (braquicéfalos), explicaría esta teoría.

Pero Rodríguez defiende otra hipótesis, según la cual pequeñas microevoluciones por cambios drásticos en el ambiente habrían causado estas diferencias. “En el segundo milenio a. C. se dieron cambios sustanciales como la elevación de las temperaturas y la reducción de la pluviosidad. La población se densificó, los individuos enterrados aumentaron y aparecieron las enfermedades infecciosas, como la treponematosis, posiblemente sífilis venérea”.

Los resultados de Casas comienzan a darle la razón: en los 38 restos se encontraron 31 linajes mitocondriales, es decir, 31 conexiones generacionales por vía materna, una muestra de que la diversidad genética precolombina no era solo amplia, sino además profunda, y que fue cortada por ‘el contacto civilizador’. “Hay una reducción del componente genético después de la Conquista, pues se observa la pérdida de linajes”, expresa la genetista. Los historiadores han estimado que 66,5 millones de indígenas  murieron en un periodo de 130 años a causa de enfermedades o por violencia, dato que confirma el corte drástico de los linajes.

Esta investigación, a partir de la cual se generó en 2016 una ponencia en el congreso de la especialidad en Uppsala, Suecia, aportará respuestas sólidas a la pregunta sobre el origen de los poblamientos del continente americano y sus mestizajes pre y poscolombinos. Tal como lo resume Alberto Gómez: “queremos desbaratar absolutamente el concepto de razas y promover el de que todos somos parientes”.

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Actividad genética de planta resolvería enigma del cáncer

Actividad genética de planta resolvería enigma del cáncer

Muchos interrogantes tuvo que despejar el biólogo Mauricio Quimbaya, desde su pregrado, para llegar a plantear en su doctorado una estrategia que permitiera entender el mecanismo de división celular alterada característico de las células cancerosas en los seres humanos. La pregunta más desafiante en este proceso fue cómo explicar el cáncer a partir de una planta si estas no lo sufren.
En su blog de divulgación científica Biogenic, el profesor Quimbaya usa una metáfora para explicar esta aparente contradicción. Apela al libro de la vida, conocido como genoma, para señalar que allí están las claves de la constitución e interacción entre las moléculas que nos constituyen como seres vivos.

En su labor investigativa partió de dos genomas, el del ser humano y el de una planta que no crece en Colombia y que es necesario importar del Reino Unido o de los Estados Unidos para usos científicos, conocida como Arabidopsis thaliana. El reto de su investigación, Implementación de una estrategia para la detección y caracterización de nuevos genes reguladores de ciclo celular en Arabidopsis thaliana y potenciales oncogenes y/o supresores tumorales en humanos” consistió en identificar genes con funciones desconocidas pero que estuvieran involucrados en los procesos de división celular. “El proyecto se fundamentaba en proponer una metodología experimental que permitiera asociar causalmente genes a los cuales aún no se les hubiera encontrado una función molecular específica, con procesos relacionados con el inicio o progreso de la transformación cancerígena”, señala el doctor Quimbaya, quien hace parte del Grupo de Investigación en Conservación y Biotecnología, de la Facultad de Ingeniería en la Pontificia Universidad Javeriana, seccional Cali.

Un ratón de laboratorio vegetal

La Arabidopsis thaliana es una celebridad en los laboratorios de investigación gracias a su maleabilidad experimental, sencillez genética y a su capacidad de producir generaciones sucesivas en siete semanas, lo cual es un tiempo relativamente corto. Comparte esta condición con otros ‘organismos modelo’ como los ratones de laboratorio, la mosca de la fruta, el pez cebra, la levadura utilizada en la fabricación de cerveza, la bacteria E.coli o la rana africana Xenopus laevis.

Esta planta se da en forma natural en climas templados de Europa, Norteamérica y el norte de África. Existen registros de investigaciones con esta especie desde finales de 1800. Desde esta época se reconoce su facilidad de manejo en condiciones controladas y de manipulación genética que permite la generación de individuos mutantes. Otro criterio para trabajar con esta planta es de carácter económico, ya que experimentar con animales elevaría tremendamente los costos. “Con esta planta es como tener un ratón de laboratorio de bajo costo”, precisa el investigador.

Destaca que casi el 80% del conocimiento que a nivel biológico se tiene sobre las plantas de la Tierra ha iniciado con la exploración experimental en Arabidopsis thaliana. Esto abarca desde los textos básicos de biología del bachillerato hasta los artículos científicos especializados que son publicados en revistas de alto impacto.

Entender el cáncer, objetivo primordial

Para la investigación en humanos, el doctor Quimbaya se asoció con patólogos y oncólogos para poder realizar observaciones en células cancerosas. “Hicimos observaciones especialmente en pacientes con cáncer de colon”, explica.

“Lo fundamental era identificar qué genes intervienen en el proceso de división celular descontrolada que caracteriza los tumores malignos. El reto consistía en demostrar que estudiando genes de plantas uno podría encontrar moléculas o genes hermanos en los humanos para entender el cáncer. No se trataba de buscar una cura, sino más bien comprender lo que pasa con la enfermedad desde una perspectiva comparativa entre plantas y humanos”.

Esto hizo necesario realizar observaciones que partían desde las células de las plantas hasta la clasificación histopatológica de distintos tejidos, tanto sanos como afectados por la enfermedad, procesos que necesariamente deben hacerse de forma interdisciplinaria con profesionales de las ciencias médicas.

La utilidad de las mutaciones

En su laboratorio, el profesor Mauricio Quimbaya trabaja con individuos mutantes de Arabidopsis thaliana, importados desde Europa y Estados Unidos, después de cumplir con los múltiples trámites ante el ICA, entidad que tardó más de un año en autorizar la llegada de las semillas transgénicas.

En todos los seres vivos, los genes guardan la información para producir proteínas o enzimas que tienen funciones específicas en los organismos. A pesar de toda la investigación que se ha realizado y que se realiza actualmente, se desconocen las funciones de cerca del 60% de los genes de la Arabidopsis thaliana. Por eso, resulta útil trabajar con plantas modificadas genéticamente. “Los mutantes se comportan como los X-Men del cine. Si le falta uno o varios genes a la planta lo que uno hace es observar qué pasa. Puede ser que la ausencia de un gen determine que tenga una raíz más corta, que no produzca flores o que varíe su tamaño. Por esta vía tratamos de descubrir cuáles son las funciones de determinados genes”, explica el biólogo.

Depurando dos genomas

El corpus de la investigación partió del genoma humano, con cerca de 32 mil genes, y el de la planta Arabidopsis thaliana, que consta de unos 30 mil. “Estos dos genomas se encuentran totalmente secuenciados y, a su vez, son ricos en información tanto estructural como funcional plenamente libre para la comunidad científica. El paso siguiente fue ponerme en contacto con un brillante bioinformático del Vlaams Instituut voor Biotechnologie (VIB), de Bélgica, quien me ayudó a refinar la estrategia computacional necesaria para comparar los dos genomas, además de ayudarme a desarrollar las herramientas bioinformáticas necesarias para inferir relaciones funcionales de genes específicos que me permitieran encontrar genes con una alta probabilidad de estar implicados en procesos carcinogénicos”, explica el doctor Quimbaya en su blog de divulgación científica.

Agrega que gracias a esta metodología, tuvo la oportunidad de estudiar un par de genes homólogos en profundidad, no solamente asociándolos con el proceso de división celular tanto en plantas como en humanos, sino también ahondando en la función molecular que desempeñan. “El gen ETG1 de Arabidopsis y su hermano MCMBP en humanos son nuevos reguladores del proceso de división celular controlando no solamente la replicación del ADN, sino también la división equitativa de los cromosomas”.

Quimbaya explica que, al realizar estudios en cultivos de células humanas, se demostró que el gen MCMBP es un nuevo elemento que controla los procesos de división celular tanto en plantas como en humanos y, además, es un factor clave para comprender el proceso carcinogénico, por lo menos en el caso particular del cáncer de colon.

Gracias a este descubrimiento, se pudo descifrar la función que cumple el gen MCMBP, desconocida hasta entonces. Este hecho representa un logro en la validación de la metodología del doctor Quimbaya, quien en 2015 continúa con su investigación gracias a recursos provenientes de la convocatoria interna de la Oficina de Investigación, Desarrollo e Innovación de la Pontificia Universidad Javeriana, seccional Cali y de algunas entidades externas.

Gracias a investigaciones basadas en esta planta, se han logrado importantes avances en otras áreas de la salud, como en el estudio del Alzheimer y también en la comprensión de patrones inmunitarios típicos de los humanos. Quimbaya espera que, en el mediano plazo, la línea de investigación en ciclo celular y cáncer con sede en la Pontificia Universidad Javeriana, seccional Cali, genere respuestas biológicas pertinentes que permitan el entendimiento de los eventos moleculares involucrados en el cáncer, una enfermedad que cobra la vida de más de 33.000 personas al año en Colombia, de acuerdo con datos recientes del Instituto Nacional de Cancerología.


Para saber más:
  • » Quimbaya, M. (2012). Si a las plantas no les da cáncer, ¿podrían ayudarnos a entender qué sucede en el proceso carcinogénico? Disponible en: https://goo.gl/c2b3wb
  • » Quimbaya, M. et ál. (2014). Deregulation of the Replisome Factor MCMBP Prompts Oncogenesis in Colorectal Carcinomas through Chromosomal Instability 1,2”. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4235010/

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Las orquídeas en la clave del código de barras de la vida

Las orquídeas en la clave del código de barras de la vida

Sus flores no estaban del todo abiertas, pero las características del ejemplar llamaron la atención del padre Pedro Ortiz, célebre experto en el arte y la ciencia de las orquídeas. Era julio de 2009 y el Jardín Botánico de Bogotá acogía la tradicional exposición de la Asociación Bogotana de Orquideología.

A los ojos de un fino observador, curtido tras miles de horas dedicadas a la disección de ejemplares de esta familia del reino vegetal, esa planta resultaba más que peculiar.

La había encontrado el niño Jonathan Amado al borde de la carretera que conduce de Bucaramanga a Berlín, y llegó al evento en el equipaje del cultivador santandereano Orlando Rincón, quien ya había tenido la oportunidad de recoger otro ejemplar en la misma zona, a unos 1.850 metros sobre el nivel del mar.

La curiosidad y el conocimiento, como buenos atributos del investigador, empezaron a trabajar sobre la planta. El padre Pedro siguió sus cuidadosos protocolos y vio que era claro que pertenecía a la subtribu Oncidiinae (con 1.700 especies), pero que no se podía clasificar dentro de un género conocido aunque tuviera ciertas afinidades con alguno de ellos, específicamente con el Notylia. Todo parecía indicar que el padre se hallaba frente a un hecho notable: poder describir un nuevo género en la familia de las orquídeas; el tercero a lo largo de su trayectoria en este campo.

Si encontrar especies nuevas es muy raro, tanto más lo es hallar un nuevo género. En botánica, el género es una de las divisiones más importantes, junto con la familia y la especie, para organizar la complejidad enorme que tienen las plantas. Las especies son los individuos concretos, tal como una persona puede observarlos en la naturaleza. Al organizarlos por afinidades resultan los géneros, fundamentales para distinguir una planta; y estos a su vez se reúnen en familias. En la familia de las orquídeas (denominada técnicamente Orchidaceae), explica el padre Pedro, varios de los géneros están determinados desde hace muchos años, incluso siglos. De ahí la importancia del suceso que nos ocupa.

Hay dos razones principales por las cuales se llega a nombrar un nuevo género: que se trate de plantas que ya se conocen, pero que se identifican como realmente distintas de las otras; o que se trate de plantas antes no conocidas, lo que resulta más extraño e indica, a su vez, que en Colombia, particularmente, hay una diversidad botánica inmensa en espera de ser estudiada, evaluada, definida y, por supuesto, protegida.

Entraba, de esta forma, a aumentar el catálogo nacional de nuestras orquídeas la recién bautizada por el padre Pedro como Santanderella amado-rinconiana, nombre genérico derivado del departamento donde se había encontrado y con un epíteto específico en honor de los dos descubridores de la especie.

Genética y taxonomía linneana en un fructífero encuentro

A lo largo de la historia, los géneros se han establecido por razones morfológicas o fenotípicas, es decir, a partir de un detenido estudio de la apariencia de la planta, de las hojas, los tallos, las flores, los frutos y las partes internas de la flor. El hito histórico en esta aproximación es el modelo de la taxonomía del sueco Carlos Linneo, quien vivió en el siglo XVIII.

Sin embargo, hoy se cuenta con métodos como el análisis molecular que pueden contribuir, desde otro punto de vista, a precisar, confirmar o corregir lo que ha sido trabajado con técnicas como la taxonomía linneana. En la actualidad, como lo explica el padre, no se considera suficientemente contundente una taxonomía que tenga solamente una descripción fenotípica, de ahí la necesidad de sustentarla con clasificaciones moleculares. Esto no quiere decir que no existan intensas controversias científicas en el tema, ya que, por ejemplo, los resultados de los estudios dependen mucho de la región génica que se escoja investigar, a partir de la cual se deduce la clasificación o filogenia.

Así, la Santanderella, esa planta a la que le gusta crecer en los troncos de los nísperos, sería sometida a estas nuevas herramientas científicas para profundizar en su estudio y asegurar si verdaderamente debía ser considerada como un género distinto.

Fue cuando decidieron unir esfuerzos, en el marco del proyecto “Expedición Botánica Molecular. Fase I. Caracterización molecular de un eventual nuevo género de orquídea Santanderella perteneciente a la subtribu Oncidiinae”, el Instituto de Genética Humana de la Pontificia Universidad Javeriana y el padre Pedro Ortiz, a quienes los vinculaban múltiples intereses, entre ellos, el trabajo de José Celestino Mutis en el Nuevo Reino de Granada.

El encuentro de los genetistas del instituto y el padre se había dado años atrás. Cuenta Alberto Gómez, investigador del Instituto de Genética Humana, que este sucedió en el Archivo Histórico Javeriano, para él un lugar que conserva fondos prodigiosos, y al que solían acudir, con el director del instituto, Jaime Bernal, tras las huellas del pasado de la ciencia en nuestro país y las claras señales de la presencia de los jesuitas en sus desarrollos iniciales. “En el proceso de desmitificar a Mutis como el origen de la ciencia en Colombia, añade Gómez, hallamos un manuscrito de Mutis en latín (Oratio pro philosophia newtoniana contra peripateticos), que pedimos al padre Ortiz nos ayudara a transcribir y traducir; quedó como resultado el libro Filosofía natural mutisiana”.

Ahora, con la inquietud del padre por las caracterizaciones moleculares y la del instituto por la historia de la ciencia en Colombia y su experiencia en la investigación molecular, propusieron lo que llaman la Expedición Botánica Molecular, un proyecto de largo aliento con el que pretenden revisitar la Expedición Botánica de Mutis utilizando las herramientas biológicas actuales, para dar un paso más en la clasificación taxonómica de las plantas colombianas que forman parte de la descripción de la diversidad que hizo el sabio a finales del siglo XVIII. El grupo tiene un especial interés en la familia de las orquídeas por ser una de las más representativas de la flora del país, por su diversidad y por su valor comercial y ornamental.

Los investigadores proyectan el estudio del ADN de orquídeas colectadas por la Expedición Botánica y su comparación con ejemplares recolectados y clasificados recientemente según los criterios taxonómicos linneanos, con el fin de corroborar la asignación taxonómica de estas con referencia a los dibujos y exsicados conservados en el Real Jardín Botánico de Madrid (institución que hace poco puso en su página web a disposición de los interesados más de seis mil láminas de la Expedición Botánica).

Con este trabajo también será posible “evidenciar la identidad de especies halladas en el siglo XVIII por Mutis, aunque estas no hayan sido reportadas en su tiempo —configurando así su derecho de prioridad taxonómica—, además de conocer sus relaciones filogenéticas con los grupos vegetales actuales”, explica Gómez. La información obtenida permitirá, además, generar una importante base de datos moleculares y contribuir a la conservación de los recursos genéticos del país. Se sabe que se está haciendo uso comercial de recursos genéticos nacionales en otros países, sin que ingresen a Colombia los recursos que deberían recibirse por ellos. De ahí la necesidad de que el país se los apropie y en esto la investigación nacional tiene mucho por hacer y por decir.

Codificar con barras la vida

El alcance de un trabajo como el que se está realizando con la Santanderella es aún de mayor envergadura. A nivel internacional se desarrolla hace más de seis años la iniciativa iBOLD, generada por un consorcio canadiense en 2004 y que ya para 2007 incluía más de 120 organizaciones de 45 países, cuyo propósito principal es hacer la caracterización molecular de todas las especies del planeta. Su nombre se deriva del acrónimo BOLD (del inglés Barcode of Life Data: Código de Barras de la Vida), un estándar molecular internacional que sirve de referencia no fenotípica en la caracterización de especies animales, vegetales y microbianas. El fruto de la iniciativa será una megabase de datos biológica a disposición de la humanidad; en palabras de Alberto Gómez, “un repertorio de referencia, y en el caso de las plantas, un gran herbario digital del ADN de todas las especies del mundo, acompañado de los correspondientes repositorios de ADN; una iniciativa trascendental, que además contribuirá a la protección del acceso a los recursos genéticos de cada país”.

Sonia Quintanilla, investigadora asociada al proyecto de la Santanderella y de la Expedición Botánica Molecular, explica a Pesquisa que ese código de barras es una secuencia muy corta de ADN que se convierte en una herramienta muy potente para la investigación. El protocolo del código de barras tiene como objetivo el reconocimiento rápido y preciso de individuos no identificados a nivel de especie cuyo código de barras ya haya sido registrado en una base de datos de ADN. Por ejemplo, al momento del trabajo de campo, mediante una máquina especial, un biólogo podrá decir con certeza “esta planta pertenece a determinada especie”, desde el punto de vista molecular.

Para entender lo que es un código de barras en genética basta hacer alusión al código de barras más conocido por todos, es decir, el que tienen los productos que se compran en un supermercado. Alberto Gómez precisa que “ese es un código binario de unos y ceros, que se convierte en un código de rayas blancas y negras, más o menos gruesas dependiendo de la secuencia de unos y ceros: cero es blanco, uno es negro, de ahí que si se tienen tres ceros y tres unos, se tendrá una franja blanca y una franja negra del mismo grosor. En genética, en cambio, se tiene un código que no es binario, sino cuaternario, en función de los cuatro nucleótidos —adenina, citosina, guanina y timina—. El código de barras en este caso no es blanco y negro de acuerdo con los grosores, sino de cuatro colores en función de si se tienen adeninas, timinas, citosinas y guaninas (una secuencia ATCG sería verde, roja, azul y negra, por ejemplo)”.

Con esta herramienta, refuerza Quintanilla, la idea es caracterizar taxonómicamente toda la flora y la fauna colombianas. En nuestro país la iniciativa iBOLD fue impulsada por Santiago Madriñán, de la Universidad de los Andes, y desde 2010 por un grupo interinstitucional integrado, entre otras universidades, por la de los Andes, la Nacional y la Javeriana, y el Instituto Von Humboldt, Invemar y el Sinchi, que unieron esfuerzos para trabajar en ella.

Las orquídeas como punta de lanza en la taxonomía molecular

Los antecedentes en Colombia de estudios de taxonomía molecular con orquídeas son escasos, situación que tiende a modificarse a partir de la investigación de la Santanderella y las que continuarán con otras especies de esta familia en el marco de la Expedición Botánica Molecular del Instituto de Genética Humana de la Universidad Javeriana.

Lo que hicieron los investigadores con la Santanderella, a partir de un detallado y cuidadoso trabajo experimental de Sonia Quintanilla dirigido por los doctores Gómez y Bernal, fue extraer el ADN del ejemplar que había sido estudiado fenotípicamente por el padre Pedro Ortiz. Para extraer el ADN de una planta es necesario macerar un fragmento de esta (una hoja, por ejemplo) y dejar el ADN expuesto. Quintanilla detalla el proceso, que requiere de métodos físicos y químicos: “El ADN se mantiene en el núcleo de la célula o en el citoplasma, entonces, lo que hacemos es romper la membrana celular, dejar expuesto el núcleo y romperlo liberándolo de las proteínas que lo protegen. Para hacerlo, se utilizan soluciones detergentes y hay que ser muy rigurosos con los reactivos que se utilizan para no dañar el ADN. Así, el ADN queda libre de proteínas y se puede conservar a -70°C”. Vale la pena destacar que hay dos formas de conservar ADN para la posteridad: “una, aislado en congeladores, lo que requiere una gran infraestructura, y otra, intacto en la planta viva (de ahí la importancia de la conservación de especies)”.

A la Santanderella le aplicaron la herramienta del código de barras de la vida e hicieron un análisis filogenético, a partir del cual se determina cuáles organismos están más o menos cercanos entre sí y se hace una especie de árbol de parentesco. En el proceso de comparación y clasificación, se seleccionaron 18 muestras, cada una representativa de una especie de la subtribu Oncidiinae, provenientes de la colección personal del padre Ortiz y del Herbario de la Pontificia Universidad Javeriana.

La descripción morfológica que ya había hecho el padre Ortiz le había indicado que la afinidad de la Santanderella con el género Notylia se encontraba en caracteres como ser plantas epífitas, cespitosas, con seudobulbos unifoliados; en su inflorescencia en racimo plurifloro, su antera dorsal bastante grande, sus polinios con estípite estrecho y alargado, y su estigma ventral longitudinal. Pero lo que definitivamente marcaba las diferencias era la estructura de la columna y de los polinios, y las características de los sépalos y los pétalos, muy estrechos, y en especial del labelo, diferente a todos los labelos de las especies del género Notylia.

Lo que se logró con el trabajo de la taxonomía molecular fue confirmar que efectivamente se estaba ante un evento notable: la descripción de un nuevo género en la familia de las orquídeas.

Con la Expedición Botánica Molecular, dice Alberto Gómez, “el Instituto de Genética Humana busca describir la enorme diversidad que hay en Colombia solamente tomando como ejemplo las orquídeas. Esa enorme diversidad está amenazada, se está acabando. Es preciso conocer lo que se tiene y tener muy clara la pregunta: ¿qué conservar? La taxonomía molecular nos dice ‘esa planta es en realidad esa planta’; nosotros le hacemos el código de barras para estar seguros de que lo que estamos conservando es lo que se debe conservar. En ese sentido el proyecto tiene un impacto social muy importante para el país y para el mundo”.

En Colombia se habla de la existencia de 4.000 especies de orquídeas. El Libro rojo de esta familia, publicado en 2007, informa que 207 de esas especies están amenazadas. Señala que 6 de ellas están en peligro crítico; 64, en peligro, y 137, en categoría de vulnerable (la mayoría de ellas son de uso ornamental y tienen gran valor comercial por sus colores y sus características, de ahí que sea reiterativa en el libro la frase “se recolectó y se encuentra comercializándose en equis país en un jardín botánico”). Si bien no hay información precisa de todas las especies, es cierto que la deforestación, la fumigación de los polinizadores, la destrucción de los hábitats y la depredación para comercializarlas en mercados nacionales e internacionales las han puesto en verdadero riesgo.

“Con este tipo de trabajos es posible, además, identificar cuáles especies de las que están en el mercado internacional son nuestras y reclamarlas como tales, a pesar de que estén en jardines botánicos extranjeros, y generar programas de conservación”, afirma Quintanilla.

Las inquietudes de los investigadores van más allá. Buscan aportar a la estandarización de las técnicas moleculares para la extracción, purificación y secuencia de ADN nuclear y del cloroplasto en muestras de orquídeas frescas y provenientes de herbarios. Esta es apenas la cresta de la ola, dice Alberto Gómez a Pesquisa: “buscamos ser pioneros en precisar un método definitivo para que cualquier investigador, más adelante, pueda extraer ADN de cualquier tipo de tejido de herbario o vivo”.

Caminos por explorar

El interés que pueda despertar en los jóvenes la Iniciativa Genómica Javeriana, que lidera el Instituto, es un tema importante. Dice Gómez: “No estamos seguros de si nos va a pasar lo que le sucedió a Mutis. Él murió en 1808 y nosotros nos interesamos doscientos años después en retomar su trabajo. Tenemos la ilusión de que la gente no espere dos siglos para volverse a interesar por esto”.

Al padre Pedro le preocupa, para el caso de las orquídeas, que haya muy pocos jóvenes realmente capacitados para hacer este tipo de estudios, entre otras razones, porque en Colombia no ha habido ningún botánico de profesión que se haya dedicado al estudio fenotípico de esta familia; quizá por la dificultad tan grande que representa abordar la complejidad y el vasto número de especies que contiene. Una consecuencia de esto es que en el país no se haya publicado aún ninguna flora orquideológica de Colombia, como sí se ha hecho en países vecinos como Panamá, Venezuela, Perú, Brasil o Ecuador.

La perspectiva del grupo de investigadores, puntualiza Gómez, es que “la integración del código de barras del ADN, el trabajo de campo, las colecciones de museos y herbarios, los cultivos in vitro, la preservación del acervo genético y la investigación científica resultan imprescindibles para que esta herramienta redunde en avances significativos en el campo de la sistemática molecular botánica y la conservación de las especies de una familia de la flora tan valorada, pero a la vez, tan amenazada”. Las orquídeas representan la máxima expresión de la complejidad, evolución y diversidad vegetal, y Colombia es un país privilegiado en este sentido, razón más que suficiente para impulsar trabajos como la Expedición Botánica Molecular en la que un grupo singular, paciente, riguroso y exigente abre un camino que llama a ser explorado para que las huellas que queden de su recorrido pongan sello a la necesidad de conservar y proteger nuestra diversidad.


Para leer más:
+Ortiz, P. (2010). “Santanderella, un nuevo género colombiano de las Oncidiinae (Orchidaceae)”. Orquideología XXVII (2): 167-173. Medellín.
+Quintanilla-Quintero, S.; Ortiz, P.; Bernal, J. & Gómez, A. (2011, 1o de diciembre). “Phylogenetic Relationships among Genera of the Subtribe Oncidiinae (Epidendroideae: Orchidaceae) and a New Genus: Santanderella”. Phytologia 93 (3): 388-406. Disponible en: https://www.phytologia.org/93(3)388-406QuinteroPaper.pdf. Consultado: 22/02/2012.
Real Jardín Botánico CSIC. “Dibujos de la Real Expedición Botánica del Nuevo Reino de Granada (1783-1816, dirigida por José Celestino Mutis). Disponible en: https://www.rjb.csic.es/icones/mutis/paginas/. Consultado: 20/02/2012.

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Estudios genéticos cada vez más cerca de la predicción del cáncer de seno y ovario familiar

Estudios genéticos cada vez más cerca de la predicción del cáncer de seno y ovario familiar

Hacer de conocimiento público las realidades de una enfermedad como el cáncer no es una tarea fácil. El tema parece espantar a muchos; la mayoría simplemente prefiere evadirlo como si su sola mención pudiera atraerlo. La realidad es que el cáncer vive entre nosotros y que cualquiera puede encontrárselo en la mitad del camino. Por esto, merece la pena conocerlo y, dado el caso, tomarlo por sorpresa aún antes de que éste se manifieste. Los exámenes genéticos, resultado de investigaciones como la que aquí reseñamos, permiten determinar con qué probabilidad se desarrollará el cáncer en una persona, para orientar así las estrategias de prevención.

El grupo de investigadores del Instituto de Genética conformado por los investigadores Ignacio Briceño, Diana Torres y Ángela Umaña con el apoyo de médicos mastólogos de reconocimiento nacional y el soporte académico y tecnológico de la doctora Ute Hamann del Instituto de Cáncer (DKFZ) en la ciudad de Heidelberg, en Alemania ha logrado después de más de ocho años de investigación, identificar las mutaciones que predisponen a cáncer de seno y ovario familiar en Colombia.

Según estadísticas, una de cada diez mujeres desarrollará cáncer de seno en algún momento de su vida. El riesgo se incrementa progresivamente con el número de parientes en primer y segundo grado afectados. Una persona portadora de una mutación en uno de los genes BRCA puede transmitirla a cada uno de sus hijos con un 50% de probabilidad.

Los genes BRCA1 y BRCA2, identificados en los años noventa, son los genes de mayor predisposición para cáncer de seno y de ovario de tipo hereditario. Mujeres portadoras de una mutación en uno de estos genes y con fuerte historia familiar, pueden llegar a tener hasta un 80% de probabilidad de desarrollar cáncer de seno y hasta un 40% de desarrollar cáncer de ovario. Por su parte, los hombres portadores de la mutación tienen un riesgo incrementado a desarrollar cáncer de seno y cáncer de próstata.

El reto para este grupo de investigadores ha sido la identificación de las mutaciones en los genes BRCA, específicas de población colombiana a estos dos tipos de cáncer. Además, ha sido importante desarrollar técnicas de biología molecular que permitan la tipificación de estas alteraciones, de manera accesible a nuestra población.

La presencia de las mutaciones varía de un grupo étnico a otro, según explica a Pesquisa el doctor Ignacio Briceño, genetista clínico. Por ejemplo, entre los judíos Ashkenazi un grupo bastante aislado del que se dice que quienes tienen mutación descienden de sólo tres mujeres, la detección del factor hereditario del cáncer de seno es sencilla y por tanto muy económica, ya que el examen se concentra en sólo tres mutaciones. Algo similar ocurre entre los islandeses, en quienes una mutación en el gen BRCA2 explicaría la mayoría de casos de cáncer de seno para esta población. Colombia hace parte del grupo de países con mutaciones fundadoras, lo que facilita el análisis, ya que el mismo análisis se concentra en estas mutaciones en particular.

La prevención, el mejor tratamiento

Como es bien sabido mientras más temprano se detecte el cáncer, tiene un mejor pronóstico; es más fácil de tratar. En Colombia, no había disponibilidad de exámenes para detectar las mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2, hoy, con la realización de las pruebas se puede saber qué probabilidad tiene la hija de una madre con cáncer de seno de desarrollarlo también. Después del examen, la recomendación para la mujer a la que no se le encontró la mutación, es seguir con sus controles periódicos normalmente. En cambio, si tiene la mutación deberá intensificar esos controles, acudir al mastólogo cada seis meses y realizarse mamografías a partir de los 30 años, mucho antes de lo que actualmente recomienda el sistema de salud colombiano.

Para el tratamiento preventivo del cáncer de seno y ovario también se utiliza el tamoxifeno, que es un bloqueador hormonal. El tamoxifeno tiene la propiedad de prevenir que las hormonas naturales estimulen el crecimiento de las células cancerosas, aunque puede tener algunos efectos, y como con cualquier otro medicamento, su administración debe ser consultada con un médico.

Hay una tercera opción de prevención que es la mastectomía bilateral profiláctica. Para muchos puede parecer un poco extrema esta posibilidad, ¿por qué operar a alguien que todavía no tiene cáncer? Sin embargo, ante una probabilidad de desarrollar cáncer de seno de hasta un 80% y para aquella mujer que ha debido presenciar el transcurso de la enfermedad en un familiar cercano, puede ser una opción razonable. El doctor Briceño nos cuenta que la respuesta de estas pacientes al cómo se sienten después de la mastectomía bilateral profiláctica es, en la gran mayoría de los casos: “mejor”, han eliminado la posibilidad del cáncer en sus senos y esto las hace sentirse liberadas.
Hay quienes creen que las condiciones de vida actuales han favorecido la presencia del cáncer entre la gente. Sin embargo, el doctor Ignacio Briceño considera que el cáncer es el mismo y que la percepción se debe a que hoy la esperanza de vida es mucho mayor. “A principios del siglo XX, la gente moría por infecciones; la esperanza de vida para la primera parte del siglo era de 50 años, ahora el promedio ha subido a los 80 años y no es raro ver personas de 100. La cuestión es que una vez superadas las causas de muerte en personas jóvenes comienzan a aparecer los casos de cáncer. Cuando la esperanza de vida llegue a los 100 años veremos más diabéticos y el alzhéimer será el principal problema”.

Aún quedan para el grupo muchas preguntas por resolver. ¿Por qué a unos de los portadores de las mutaciones les da cáncer y a otros no?, ¿depende de otros genes? También han encontrado con mayor frecuencia tres mutaciones pero aún no se sabe qué diferencia de riesgo hay entre las tres.

Además, debido a que todavía se siguen presentando mujeres con una fuerte historia familiar afectadas con cáncer de seno y/o de ovario, en quienes no se ha identificado una mutación en alguno de los genes BRCA, se adelanta una fase II de la investigación, en la que se pretende identificar mutaciones en otros genes. Con este fin, actualmente 1.000 pacientes y 1.000 controles se encuentran en proceso de recolección. De forma paralela, mediante un cuestionario exhaustivo, se quiere identificar factores de riesgo no genéticos que puedan estar incidiendo en la aparición de alguno de estos dos tipos de cáncer.

Para leer más…
Briceño, I.; Torres, D. (2005). “Cáncer familiar”. Capítulo 4. Tratado de Medicina Interna. Edit. Médica Celsus. Volumen 1. Cuarta edición.
Torres, D.; Usman, M.; Gil, F.; Umaña, A.; Ramelli, G.; Robledo, J.; Tawil, M.; Torregrosa, L.; Briceño, I.; Hamann, U. High proportion of BRCA1/BRCA2 founder mutations In Hispanic breast/ovarian cancer families from Colombia. En Breast Cancer Res Treat. 2006; 103(2): 225-32./address>
 

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