Una enfermedad rara aqueja a doscientas cincuenta personas en Colombia. Los científicos conocen de su presencia en la población precolombina y por eso hoy también se encuentra en poblaciones indígenas de nuestro país. Se trata del síndrome de Morquio A, conocido como Mucopolisacaridosis (MPS IV A). Se manifiesta en la niñez con un desarrollo inadecuado de huesos, cartílagos y otros tejidos.
Aunque parezca que no son muchas las personas quienes lo padecen, Colombia es uno de los países que cuenta con más casos y justamente por eso científicos javerianos que, conociendo su causa, se preocupan por buscar formas de ubicar el gen que produce el defecto en el ADN del paciente que lo sufre.
Carlos Javier Alméciga, químico, doctor en Ciencias Biológicas y director del Instituto de Errores Innatos del Metabolismo de la Pontificia Universidad Javeriana, se dedica a estudiar esta y otras enfermedades raras que se originan en el código genético de las personas; su liderazgo en este proyecto le mereció a él y a su equipo el Premio Bienal Javeriano al mejor trabajo de investigación en los últimos años en el área de ciencias médicas y de la salud.
El síndrome de Morquio A es una enfermedad hereditaria, y ocurre cuando en el ADN del organismo se producen cambios que no permiten la síntesis correcta de las enzimas necesarias para descomponer un tipo de azúcares complejos llamados glicosaminoglicanos.
“La información genética”, explica el profesor Alméciga, “es lo que nos define como especie, y en ella están las instrucciones de lo que son capaces de hacer nuestras células. Cuando la proteína está en acción la ves en forma de enzima”. Y si el ADN no es capaz de producir esta proteína de forma correcta, la función se altera.
Para encontrar el gen que produce el síndrome de Morquio, están usando CRISPR-Cas9, una técnica novedosa desarrollada por dos mujeres bioquímicas, una francesa y otra estadounidense, quienes ganaron el premio Nobel de química en 2020.
Se trata de unas tijeras genéticas con las cuales se puede reparar el genoma de los organismos. Lo que es necesario saber es exactamente dónde cortar, por así decirlo, y hacer ‘edición génica’.
Alméciga reunió a un equipo interdisciplinario en el que cumplieron un papel fundamental la microbióloga Angela Johana Espejo, el bioquímico Andrés Felipe Leal, el biólogo Diego Alejandro Suárez, de la Facultad de Ciencias de la Javeriana, así como los ingenieros químicos y biomédicos de la Universidad de los Andes Javier Cifuentes, Carlos Emilio Torres, Valentina Quezada, Saúl Camilo Gómez y Juan C. Cruz; y Luis H. Reyes, del Grupo de Diseño de Productos y Procesos, Departamento de Química e Ingeniería de Alimentos de la Uniandes.
Síntomas y tratamiento de una enfermedad rara y huérfana
El síndrome de Morquio A, también conocido como Mucopolisacaridosis (MPS IV A), se presenta en Colombia principalmente en regiones donde existen altos índices de endogamia.
Algunos de los síntomas de los pacientes son baja estatura, alteraciones en su esqueleto, macrocefalia, dientes espaciados y córnea opaca, complicaciones respiratorias y cardíacas.
Para diagnosticarla se necesita no solamente evidenciar estas características físicas sino exámenes bioquímicos en sangre u orina, complementados con radiografías que permitan verificar las alteraciones esqueléticas, muy comunes en estos pacientes.
La única terapia aprobada actualmente para esta enfermedad es suministrar la enzima con regularidad de forma intravenosa.
“Eso ayuda a restaurar la función de esa enzima que no está presente por causa de la mutación en el ADN”, continúa Alméciga, aclarando que eso significa dedicar al menos dos o tres días a la semana para la administración de la enzima y como el paciente debe ir acompañado, esa rutina puede afectar la vida normal del núcleo familiar. “Además esta terapia no permite restaurar todas las alteraciones que produce la enfermedad”.
Es denominada una enfermedad rara, dado que afecta a un número pequeño de personas en comparación con la población general, y por la rareza de sus síntomas representa desafíos para los profesionales de la salud al momento de su diagnóstico.
Y es considerada huérfana, porque pocas empresas farmacéuticas se atreven a invertir en la investigación y producción de medicamentos que faciliten su tratamiento.
Corte y confección con tijeras moleculares
Alméciga y su grupo desarrollan una terapia novedosa para corregir de forma definitiva el defecto genético que altera el ADN mediante la inserción de una copia no defectuosa del gen. “Es mirar si hay un defecto en el funcionamiento de la enzima.
Si se comprueba, entonces buscar en el ADN si está la mutación o el gen específico responsable de la enfermedad”.
Es ahí donde se inicia el procedimiento utilizando la técnica CRISPR-Cas9, que Alméciga describe como la opción de Control F en el programa Word de los computadores: “uno puede buscar específicamente una palabra entre todo un texto, ver si está incorrecta y ya que estoy en ese punto específico pues la arreglo, o le inserto otra palabra más adecuada”. Así funciona la herramienta.
Es como la edición del ADN. “Mostramos por primera vez el uso de esa herramienta para esta enfermedad, al insertar en un punto específico del ADN de la célula una copia funcional del gen dañado”.
¿Cómo logran llegar justo al sitio del problema? Este es el segundo logro del grupo: combinar la herramienta con un vector seguro y eficaz que entregue el material a la célula. Diseñaron una partícula nanotecnológica que encapsula el material genético a introducir en el organismo.
Son los magnetoliposomas, “partículas que tienen un núcleo de hierro que es magnético y lo podemos manipular colocándole un imán para distribuirlo a ciertos tejidos dentro de un animal, lo que ya probamos, o dentro de un paciente en un futuro”.
Cuando llega la partícula al blanco lo que hace es liberar el material genético dentro de la célula, permitiéndole empezar a trabajar normalmente. “Es un tratamiento muy seguro, y hasta el momento no hemos detectado efectos secundarios”, remata Alméciga.
Con esta terapia esperan llegar hasta los órganos afectados y una vez allí, modificar una parte de sus células. “Esta célula puede restaurar su función y, dado que su información genética se modifica de forma permanente, la célula trasmitirá esta modificación a las células hijas permitiendo que el órgano pueda restaurar su función y el paciente logre sanar”, explica.
Aún hay retos para enfrentar el síndrome de Morquio
Pero las células no se comportan de la misma forma en todos los casos. “Encontramos que, dependiendo del origen de las células o de qué paciente donaba la célula para hacer las evaluaciones, la respuesta era diferente”.
Esa respuesta parece estar asociada a la genética propia de cada paciente, explica Alméciga, por lo que será necesario continuar la investigación para pasar a la evaluación clínica de la promisoria terapia.
El otro reto es justamente trasladar esos desarrollos desde el laboratorio a los pacientes, porque se necesitará aprobación de las autoridades sanitarias, como cualquier medicamento. “Muchas veces desde el Invima no saben cómo aproximarse a este tipo de tecnologías por ser tan novedosas”. Y eventualmente cuando tenga la autorización, viene el tercer reto: la producción.
Dice el profesor Alméciga que se trata de una tecnología económica y rápida. Ya han probado la herramienta en otras cuatro enfermedades porque lo que tienen que hacer es producir el pedacito de ese ADN que es necesario editar y luego direccionarlo a su blanco.
Y las nanopartículas son fáciles de producir; en dos semanas ya estarían listas para utilizarse. “Eso nos permite adaptar muy rápido la herramienta molecular, que es CRISPR, con la herramienta de nanotecnología que son las magnetoliposomas para hacer una prueba de concepto o empezar a probar ya en animales o en pacientes nuestras terapias”, dice el profesor javeriano.
Son tecnologías avanzadas que requieren instalaciones de punta que aún no están en el país. Por la importancia de desarrollar esas capacidades en el nivel nacional, Alméciga espera que algunos “centros de producción permitan pasar del laboratorio a la cama del paciente; sería muy triste que esto no lo pudiéramos desarrollar en Colombia, sino que nos tuviéramos que irnos a otro país a probarlo”.
Este proyecto fue financiado por el Ministerio de Ciencia, Tecnología e Innovación, una investigación que combina las ciencias básicas con la ingeniería para beneficio de los pacientes de enfermedades poco comunes.
“Somos uno de los pocos grupos en Latinoamérica trabajando en esto, incluso a nivel mundial; poder hacerlo desde Colombia demuestra las capacidades que tenemos, pero lo que nos hace falta es continuar a buen ritmo, sin tantos trámites que exigen para la aprobación de proyectos”, concluye Alméciga.
