Modificar nuestra información genética para tratar enfermedades raras es viable

Modificar nuestra información genética para tratar enfermedades raras es viable

Carlos Javier Alméciga Díaz

Durante el último año hemos escuchado diferentes mitos alrededor de las vacunas para la covid-19, siendo el de la posibilidad de que estas modificaran nuestra información genética uno de los más recurrentes. Aunque ninguna de las vacunas aprobadas para el manejo de la COVID-19 en la actualidad alteran nuestra información genética, este mito puso sobre la mesa nuevamente la pregunta sobre la posibilidad y efectos de la modificación del material genético en humanos.

¿Qué es la terapia génica?

La modificación de nuestra información genética con fines terapéuticos, también conocida como terapia génica, es una alternativa que se viene explorando desde finales del siglo pasado. Esta terapia busca la modificación, transitoria o permanente, del material genético de un individuo con el objetivo de tratar o curar una enfermedad.

Modificar nuestro genoma puede permitir, por ejemplo, la cura de enfermedades genéticas o de otras enfermedades adquiridas como el cáncer o algunas enfermedades infecciosas como el VIH.

Desde la primera prueba en humanos, a principios de la década de los 90, la terapia génica se ha evaluado en cerca de 150 enfermedades mostrando resultados prometedores en la gran mayoría de ellas. Sin embargo, como cualquier otra intervención terapéutica, la terapia génica no está exenta de riesgos, y estos están principalmente asociados con la posibilidad de modificar otras regiones dentro del ADN o de que el sistema inmunológico reconozca como extraño el material genético administrado.

En este aspecto, durante las últimas tres décadas se han realizado importantes avances para mejorar su seguridad y eficacia, lo que ha permitido la aprobación de productos basados en esta tecnología. Es importante aclarar que la modificación de nuestra información genética con fines cosméticos o de mejoramiento de la especie, no son considerados como terapia génica y se encuentran regulados por diferentes organizaciones a nivel internacional.

Para el caso de las enfermedades raras o poco frecuentes, la posibilidad de modificar o corregir el material genético puede representar la única opción de tratamiento para un paciente. Este es el caso de Alissa, una paciente con una enfermedad rara que afecta principalmente su sistema nervioso central y para quien la modificación de su material genético representa la única oportunidad de cambiar el curso de su enfermedad.

Hallazgos similares se han observado para un tipo de ceguera hereditaria, en la que los pacientes han recuperado su visión tras la administración de la terapia, o en la enfermedad de células falciformes, una enfermedad de los glóbulos rojos, que ha permitido que los pacientes no requieren las transfusiones de sangre a las que frecuentemente son sometidos.

La terapia génica en la actualidad

Propuesta inicialmente hacia la mitad del siglo pasado, no fue sino hasta el año 2003 que el primer producto aprobado de terapia génica, Gendicina, llegó al mercado. Desde entonces 16 productos se han aprobado para el tratamiento de diferentes enfermedades raras y algunos tipos de cáncer. Sin embargo, ninguno de ellos se encuentra aprobado para su comercialización en Colombia.

En los últimos cinco años hemos visto un rápido crecimiento de productos aprobados, y se espera que cerca de 40 nuevos productos lleguen al mercado. Esto representa una gran esperanza para muchos pacientes y sus familias afectados por enfermedades raras y para las que los actuales tratamientos no presentan la eficacia necesaria.

Los retos

A pesar de los avances, aún existen muchos retos que deben ser superados para extender los beneficios de estas terapias a más países y más enfermedades raras. El primero de ellos es la necesidad de desarrollar estrategias que permitan ampliar el número de enfermedades con tratamiento. De acuerdo con el Centro de Información para Enfermedades Raras y Genéticas, de los Institutos de Salud de los Estados Unidos, tan solo 5 % de las cerca de 7000 enfermedades raras descritas cuentan con algún tipo de tratamiento y de estos, solo cinco están basados en terapia génica.

El segundo es continuar entendiendo la biología de los vectores, esas herramientas empleadas para entregar el material genético a las células de los pacientes, así como optimizar sus procesos de producción, purificación y caracterización. El tercero es poder emplear los resultados de estudios previos sobre la seguridad y eficacia de estos vectores, con el objetivo de poder acelerar el desarrollo de terapias para otras enfermedades.

Otro aspecto muy importante es el acceso a las terapias génicas, y el temor de que las actuales barreras puedan aumentar la brecha entre países de altos y bajos ingresos. En la actualidad, las terapias génicas que se comercializan están disponibles en Estados Unidos, China, la Unión Europea, Canadá, Rusia, Ucrania, Filipinas, Suiza, Japón, y Turquía.

Para el caso de Latinoamérica, Brasil es el único país que cuenta con terapias génicas aprobadas. Una de las limitantes para el acceso es su costo que puede alcanzar los dos millones de dólares por paciente tras una única administración. Estos costos suelen estar asociados principalmente a los procesos de producción y el bajo número de pacientes de cada enfermedad, hecho que podría dificultar la recuperación de la inversión realizada.

Para producir estas terapias génicas es necesario contar con una infraestructura para la administración y seguimiento de la terapia, y en algunos casos para la producción de las células modificadas que serán implantadas en los pacientes, lo cual también puede ser un limitante. En este sentido, la creación de iniciativas público-privadas o de empresas biotecnológicas sin ánimo de lucro representan dos de las alternativas para reducir los costos y facilitar el desarrollo y acceso. Adicionalmente, la búsqueda de nuevos mecanismos de pago o cambios en las rutas de desarrollo y aprobación de estos medicamentos puede reducir costos a mediano y largo plazo. Estas, y otras estrategias, requieren de una estrecha cooperación entre organizaciones de pacientes, investigadores, médicos, gobiernos y la industria farmacéutica.

Lo que queda por hacer…

Es importante que cada país defina una agenda para el desarrollo de terapias avanzadas, como es el caso de la terapia génica, que lleven a la construcción de las capacidades humanas, así como de investigación y de producción. Esto no solo permitirá adaptar las terapias desarrolladas en otros países, sino el desarrollo de terapias para enfermedades que afectan a la población de cada país.

Por ejemplo, de acuerdo con el portal Clinicaltrials.gov, a la fecha no hay ensayos clínicos de terapia génica en Colombia, y tan solo 15 se han llevado a cabo en países de Suramérica. En este aspecto, es importante destacar que, para Colombia, la Misión de Sabios del año 2019 realizó diferentes propuestas que de ser implementadas deberían fortalecer la innovación y soberanía en salud. Esto, sumado a la Ley de Enfermedades Huérfanas (Ley 1392 de 2010), muestran la existencia de unas bases conceptuales y legales para favorecer el desarrollo de tecnologías como la terapia génica en nuestro país, en especial para las enfermedades raras. Por lo tanto, es necesario que todos los actores involucrados unamos nuestros esfuerzos para garantizar que los pacientes y sus familias puedan verse beneficiados con los crecientes desarrollos en este campo de la biotecnología en salud.

Las asociaciones de pacientes juegan un papel muy importante para promover el desarrollo de nuevas terapias, pues son ellas las que pueden no solo recoger las necesidades de los pacientes y sus familias y las experiencias en el manejo de determinada enfermedad, sino conectar diferentes actores interesados, movilizar recursos económicos y gestionar cambios en las políticas públicas.

Asociaciones como la National MPS Society o la National Tay-Sachs & Allied Diseases Association, son solo un ejemplo de cómo los pacientes y sus familias pueden cambiar la historia de una enfermedad a través de la concientización, la investigación y el trabajo colaborativo. Estas asociaciones han logrado impulsar el desarrollo de terapias génicas para diferentes enfermedades patrocinando investigaciones básicas y aplicadas y logrando una efectiva comunicación con empresas biofarmacéuticas y con el sector gubernamental.

Para Colombia, iniciativas como la Federación Colombiana de Enfermedades Raras (FECOER), el Cluster de Enfermedades Raras o la asociación de pacientes con errores innatos del metabolismo (ACPEIM), son algunos de los ejemplos de las asociaciones que trabajan por mejorar la calidad de vida de los pacientes y aumentar la divulgación de estas enfermedades en el país. Sin embargo, es necesario continuar empoderando estas asociaciones y promover el trabajo colaborativo con otros actores como investigadores y la industria farmacéutica.

* Carlos Javier Alméciga Díaz, QF, PhD. es profesor asociado de la Pontificia Universidad Javeriana y director del Instituto de Errores Innatos del Metabolismo.

‘Biofábricas’ que generan insumos para el tratamiento de enfermedades raras

‘Biofábricas’ que generan insumos para el tratamiento de enfermedades raras

En la actualidad es muy común que en plataformas digitales y en televisión se vean imágenes de científicos haciendo pruebas en sus laboratorios para representar la labor que adelantan con el fin de obtener una vacuna que contenga la propagación de la COVID-19. De la misma manera, en Colombia también hay especialistas que trabajan para obtener soluciones a otras enfermedades que aquejan a los seres humanos.

Este es el caso del semillero de investigación del Instituto de Errores Innatos del Metabolismo (IEIM) de la Pontificia Universidad Javeriana. Entre profesores, científicos y estudiantes acumulan más de 20 años investigando sobre el diagnóstico y desarrollo de nuevas alternativas terapéuticas para el tratamiento de las enfermedades que son consideradas raras debido a su baja prevalencia sobre la población en general, y cuya principal causa se atribuye a mutaciones o cambios en la información genética.

Esto quiere decir que en sus laboratorios, los especialistas analizan los cambios que se producen en los genes humanos, particularmente en la alteración de la funcionalidad de la proteína encargada de la limpieza y degradación de moléculas específicas presentes en los lisosomas de las células (que actúan como un sistema digestivo). Como muchas de esas alteraciones humanas no tienen tratamiento aún, los integrantes del semillero buscan la forma de encontrar nuevas alternativas que permitan brindar a futuro una mejor calidad de vida a los pacientes.

Una de esas opciones es la Terapia de Reemplazo Enzimático (TRE), que aprovecha la capacidad de la célula de tomar e internalizar compuestos para corregir un defecto en su interior. En este caso se modifican microorganismos para que sean productores de proteínas humanas que van a ser suministradas y captadas por las células de pacientes que no las tienen. Estas, a su vez, son transportadas hasta el lisosoma, donde trabajarán en la degradación de las moléculas que se han acumulado.

Ahí es donde los microorganismos son protagonistas. Las dos décadas de trabajo, en cabeza del doctor Luis Alejandro Barrera, hoy se materializan en la generación de unas ‘biofábricas’, es decir, unos ecosistemas de laboratorio para obtener una proteína humana a bajo costo que pueda ser empleada para el tratamiento de pacientes con Enfermedades de Depósito Lisosomal (EDL).

“Con los años se ha mantenido como una de las principales líneas de investigación del Instituto, logrando al año 2020 producir en las ‘biofábricas’ Escherichia coli (bacteria), Pichia pastoris (levadura), cuatro proteínas humanas recombinantes (llamadas técnicamente GALNS, IDS, Hex-A, Hex-B y NAGLU)”, según se explica en un documento compartido a Pesquisa Javeriana por dicho semillero y que puede descargar aquí.

semillero errores innatos (2)

Equipo que trabaja en la línea de investigación de “Herramientas biotecnológicas en Errores Innatos del Metabolismo”

La evolución del semillero

Desde la creación del IEIM en 2002, la motivación se centró inicialmente en la enfermedad de Hunter, poco conocida y de alto costo. Consiste en la acumulación de cantidades masivas de moléculas nocivas, que con el tiempo causan un daño progresivo y permanente que afecta el aspecto, el desarrollo mental, la función de los órganos y las capacidades físicas de las personas con esta afección.

Una parte fundamental del proceso era encontrar una proteína que significara una solución de bajo costo para tratar ese tipo de trastornos. En ese camino, uno de los miembros del equipo se dio a la tarea de modificar un sistema biológico de menor complejidad como la bacteria Escherichia coli e insertarle el gen de una molécula llamada IDS para producir una proteína recombinante (IDShr).

Aunque los resultados fueron alentadores porque se logró producir una proteína IDS madura y con actividad biológica, los investigadores encontraron que esta enzima no tenía todas las características propias de la proteína IDS propia de los humanos. Sin embargo, este descubrimiento no descartó a este sistema como ‘biofábrica’ para una alternativa terapéutica, pues también estimuló nuevas ideas que continuaron trabajándose.

Posterior a estos hallazgos, los doctores Henry Córdoba, Raúl Poutou y Homero Sáenz, acompañados de otros integrantes del semillero, empezaron a usar microorganismos como la levadura Pichia pastoris (K. phaffi), cuya estrategia podría ofrecerles una metodología rápida, eficiente y económica. Así lograron obtener las primeras levaduras modificadas con la información genética requerida para producir la IDShr.

Gracias a la evaluación de cultivo para mejorar la producción de la proteína, además de los procesos preliminares de purificación y estudios computacionales para conocer la estructura, lograron aumentar el volumen de obtención, caracterizar la enzima y comparar su estructura con otras proteínas de la misma familia.

Con este nuevo hallazgo, en 2009 los doctores Carlos Javier Alméciga y Alexánder Rodríguez iniciaron el proceso de producción de la enzima llamada GALNS, que podría ser utilizada como alternativa para el tratamiento de la enfermedad de Morquio A o MPS IVA, la cual se caracteriza por la estatura corta y afectación ósea grave de las personas mientras que el coeficiente intelectual es normal. Con relación a este método, continúan las investigaciones basadas en el análisis de la levadura, con el fin de lograr internar en las células una cepa que se direccione al ya nombrado lisosoma. Incluso esta nueva biofábrica continúa en estudio actualmente.

La microbióloga Angela Espejo, del Instituto, trasladó estos estudios a las gangliosidosis GM2, enfermedades lisosomales, que adicional a otros síntomas, generan alteraciones en el sistema neurológico de los niños. Los hallazgos en este campo han promovido la investigación en el efecto del tratamiento sobre el daño en las neuronas de los pacientes.

Actualmente, el semillero de investigación del Instituto de Errores Innatos del Metabolismo (IEIM) evalúa si las modificaciones realizadas por levaduras podrían tener un factor negativo sobre las células de los pacientes con Enfermedades de Depósito Lisosomal, a la vez que siguen con el análisis de nanopartículas y marcadores celulares que permitan mejorar el tratamiento y la calidad de vida de las personas que padecen los desórdenes mencionados.

Bioreactor

El biorreactor es el equipo donde se realiza la producción de las proteínas.
Las enfermedades raras tienen un aliado en Colombia

Las enfermedades raras tienen un aliado en Colombia

Una investigación para comprender las llamadas ‘enfermedades raras’ o ‘huérfanas’, como la elefantiasis o la esclerosis lateral amiotrófica que afectó durante tantos años a Stephen Hawking, evolucionó hacia el diseño de técnicas diagnósticas que se han convertido en herramientas indispensables a la hora de detectarlas. Un ejemplo es el caso del Instituto de Errores Innatos del Metabolismo (IEIM), de la Pontificia Universidad Javeriana, que en sus más de 20 años de investigación ha abordado dos factores fundamentales en este tipo de padecimientos: reconocimiento por parte de los médicos y tratamiento de los pacientes desde un enfoque multidisciplinario.

“Los síntomas de estas enfermedades son muy inespecíficos”, dice Carlos Javier Alméciga, director del Instituto. “Esto hace que, cuando hay un paciente que tiene ciertas características como letargia, vómito, rechazo a la alimentación, convulsiones o retraso en el desarrollo, normalmente lo primero que hacen los médicos con estos pacientes, que suelen ser bebés, es pensar que se trata de enfermedades comunes; después de un par de días, meses en los casos desafortunados o años en el peor de los escenarios, sospechan que puede ser una enfermedad rara”.

Estas enfermedades, que según la Ley 1392 de 2010 afectan en Colombia a menos de una de cada 2.000 personas, dañan el metabolismo de los constituyentes del ADN, es decir, de las letras que componen nuestra información genética. Alméciga señala que “al afectarse ese material genético se produce un daño en una proteína y eso lleva a que haya un daño en el metabolismo de los compuestos, lo que hace que los pacientes tengan algunas manifestaciones y características clínicas que son específicas de cada enfermedad”.

Luego de que por años las pruebas diagnósticas de este tipo de padecimientos estuvieran a cargo del IEIM, desde el 2009 se vienen aplicando en el Laboratorio de Diagnóstico del Hospital Universitario San Ignacio (HUSI). Esto permitió que se aumentara la cobertura de la población, pues se pasó de 1.203 pruebas en 2007 a más de 5.000 en 2017.

El académico y científico Luis Alejandro Barrera, pionero en el estudio de las enfermedades raras en Colombia y fundador del IEIM en 1997, apunta que “se ha logrado preparar un número considerable de médicos, bioquímicos, bacteriólogos, genetistas, neurólogos y nutricionistas, entre otros, que ya están sospechando de estas enfermedades”, lo que no sucedía antes.

ER P44 1i


Diálogo entre la academia y la clínica

El 60% de las pruebas diseñadas y adaptadas en el IEIM identifica ácidos orgánicos y cuantifica aminoácidos, lo cual va indicando el tipo de enfermedad que adolece el paciente. El porcentaje restante diagnostica enfermedades genéticas progresivas o desórdenes en el nivel de carbohidratos del paciente, entre otros síntomas indicativos de enfermedades raras. Alméciga asegura que en el IEIM trabajan con un grupo cercano a mil de estas enfermedades producidas por daños en proteínas que afectan el metabolismo celular.

“El hecho de estar cobijados por el hospital y de trabajar de su mano nos ha permitido ampliar la cobertura, además de hacer más frecuente que los médicos sospechen de estas enfermedades. Con eso hemos ido rompiendo el paradigma de que si son raras no las conocen, y de que sigan siendo raras por su desconocimiento”, afirma Alméciga.

Sin embargo, la relación simbiótica en la transferencia de conocimientos entre la academia y la clínica ha hecho más que eso. El constante diálogo entre el instituto y el laboratorio ha enriquecido el diagnóstico y generado ideas para la innovación.

El HUSI ya es un referente a nivel nacional en cuanto a la detección de enfermedades raras, por lo que cada día llegan cerca de 25 personas a realizarse pruebas de este tipo. Pero el reto continúa porque, como enuncia Alméciga, “en muchos casos, con las herramientas que tenemos no llegamos al diagnóstico”. Eso significa que los investigadores del IEIM continúan buscando respuestas, pues son más de 7.000 las enfermedades clasificadas como raras.

“Todo esto nos llevó a explorar una nueva técnica, la resonancia magnética nuclear, con el objetivo de ofrecer eventualmente una nueva herramienta de diagnóstico. Estamos en el proceso de estandarización y evaluación de la metodología, pero ya tenemos resultados interesantes respecto a la posibilidad de identificar pacientes que con las técnicas tradicionales no podemos ver”, explica el director del Instituto, y esboza un lapso de dos años para ofrecer esta herramienta al servicio de la salud del país.

La directora del laboratorio, Claudia Cecilia Orozco, asegura que “además de la calidad de los procesos que permite la alianza, está el tema de la oportunidad de nuestros exámenes, que hace que los resultados estén para cuando el médico los requiere”. Se trata de 25 pruebas diagnósticas que cubren un número importante de enfermedades, todas ellas resultado de las investigaciones y de adecuaciones de pruebas norteamericanas y europeas diseñadas por el IEIM.

Alméciga hace énfasis en la importancia de las investigaciones en el sentido de adaptar las pruebas internacionales al contexto –genética, mestizaje, alimentación, etc.– y a las tecnologías colombianas para hacerlas más precisas.

ER P44 2i

Un examen oportuno y preciso, continúa, “permite el desarrollo de tratamientos de manera temprana, y, en muchas ocasiones, eso no solo significa la diferencia entre la vida y la muerte, sino también entre tener o no calidad de vida”.

El diagnóstico además posibilita realizar una consejería genética con el fin de que los padres del paciente puedan tomar la decisión sobre tener un segundo hijo.

“En algunos casos, tratándose con controles, manejo nutricional y medicamentos, la persona puede tener una vida cercana a lo normal o normal. Si no se detecta la enfermedad y no se hace nada, se pueden generar cosas tan críticas como retardos mentales severos, retardos del crecimiento o se compromete la vida del paciente”, concluye Orozco.

Este es uno de los proyectos que la Dirección de Innovación de la Vicerrectoría de Investigación de la Javeriana ha apoyado para lograr la aplicación del conocimiento adquirido en tantos años de investigación. El aporte, dice la directora Fanny Almario, “se da en la estructuración de los acuerdos de transferencia para que sea un proceso gana-gana”. La disposición de los investigadores y médicos para identificar oportunidades y trabajar de manera conjunta para el desarrollo de estas pruebas beneficia a la sociedad, uno de los objetivos de la investigación científica.


Para leer más:

  • Alexander Rodríguez-López, Luisa N. Pimentel-Vera, Ángela J. Espejo-Mojica, Oscar A. Hidalgo, Shunji Tomatsu y Carlos J. Alméciga-Díaz. “Recombinant N-acetylgalactosamine-6-sulfate sulfatase (GALNS) enzyme produced in pichia pastoris as an alternative for Morquio syndrome type A ERT”. Molecular Genetics and Metabolism 123, n.° 2 (2018): S123. DOI.

 


TÍTULO DE LA INVESTIGACIÓN: Transferencia de conocimientos por parte del Instituto de Errores Innatos del Metabolismo al Laboratorio de Diagnóstico del Hospital Universitario San Ignacio
INVESTIGADORES PRINCIPALES: Carlos Javier Alméciga y Luis Alejandro Barrera
COINVESTIGADORAS: Olga Yaneth Echeverry y Johana Guevara
Instituto de Errores Innatos del Metabolismo, Facultad de Ciencias
PERIODO DE LA INVESTIGACIÓN: 1997-actualmente

También hay espacio para la ciencia

También hay espacio para la ciencia

Hoy domingo 17 de junio circula la edición número 44 de Pesquisa Javeriana, la revista de divulgación científica y tecnológica de la Pontificia Universidad Javeriana, que circula con las edición dominical que el diario El Espectador le envía a sus suscriptores.

Encuentre en nuestras páginas los siguientes temas :

  • Un reportaje sobre cómo los viveristas cundinamarqueses están transformando, gracias a la genética, el cultivo de orquídeas.
  • La investigación que revela cómo la nicotina podría curar enfermedades degenerativas como el mal de Parkinson.
  • El trabajo comunitario con habitantes de Ciudad Bolívar que ayudó a replantear el significado de la fe.
  • El hallazgo que permitió cambios vitales en el sistema de salud de la Guajira.
  • Las relaciones existentes entre la salud oral y las enfermedades cardiovasculares.
  • La unión de prácticas médicas que permitió mejorar las vidas de los pacientes de enfermedades raras en Colombia.
  • Perfil de Sandra Baena, la bióloga javeriana que ha dedicado su vida a la investigación de microorganismos.
  • La politóloga María Alejandra Quintero nos cuenta su trabajo con las comunidades del Valle del Cauca.
  • ¿Por qué la Selección Colombia de Fútbol invita a la unidad en momentos en los que las tensiones políticas parecen alejarnos?
  • En nuestra editorial, el voto de confianza que el sistema de ciencia colombiano ha depositado en la Pontificia Universidad Javeriana.

Pesquisa Javeriana invita a todos los interesados a asistir al Tercer Encuentro Javeriano de Arte y Creatividad, que se llevará a cabo en el campus de Bogotá del 10 al 14 de septiembre del presente año.

Si usted desea consultar el contenido de nuestra edición impresa y no es suscriptor de El Espectador, puede acceder a la versión digital de la revista, en formato PDF, por medio de este enlace.